Novedades médicas sobre el eczema por el Dr. Daniel Wallach - Julio de 2021

Novedades médicas sobre el eczema por el Dr. Daniel Wallach - Julio de 2021

Descubra la 3ª revisión científica del Dr. Wallach en 2021

Descubra la 3ª revisión científica del Dr. Wallach en 2021

  • Los resultados del upadacitinib
  • La bacterioterapia personalizada
  • El papel de la contaminación
  • La contribución de los estudios cualitativos
  • El uso adecuado de las puntuaciones de gravedad
  • La frecuencia del eczema de manos
  • La alergia de contacto en el eczema numular
  • La situación actual del dupilumab

Los resultados del upadacitinib  

Guttman-Yassky E, Teixeira HD, Simpson EL et al. 
Once-daily upadacitinib versus placebo in adolescents and adults with moderate-to-severe atopic dermatitis (Measure Up 1 and Measure Up 2): results from two replicate double-blind, randomised controlled phase 3 trials. 
Lancet 2021;397:2151-2168.

Reich K, Teixeira HD, de Bruin-Weller M et al. 
Safety and efficacy of upadacitinib in combination with topical corticosteroids in adolescents and adults with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD Up): results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. 
Lancet 2021; 397:2169-2181.

Estos dos extensos artículos de la revista The Lancet podrían marcar un hito en el tratamiento de las formas graves de dermatitis atópica. Informan sobre ensayos clínicos internacionales de fase 3 a gran escala con el upadacitinib. Se trata de un inhibidor de JAK 1, ya comercializado para tratar la artritis reumatoide.  

En los ensayos Measure Up 1 y 2, en los que participaron en total cerca de 1.700 pacientes de 24 países, se administró a adolescentes y adultos con DA (dermatitis atópica) moderada a grave 15 o 30 mg de upadacitinib por vía oral a diario durante 16 semanas, o un placebo. Los pacientes no recibieron ningún otro tratamiento. La evaluación fue muy completa, teniendo en cuenta las puntuaciones habituales de gravedad de la DA, el prurito, otros síntomas y la calidad de vida. En este resumen solo vamos a mencionar los resultados del tratamiento en la puntuación EASI, que son muy representativos de la eficacia general y están bien correlacionados con los demás resultados. En el estudio Measure Up 1, al cabo de 16 semanas, el 80% de los pacientes tratados con 30 mg de upadacitinib alcanzó la puntuación EASI-75 (el 70% en el grupo con 15 mg y el 16% en el grupo con placebo). La mejora de las puntuaciones y del prurito se consiguió rápidamente, en algunos pacientes en los primeros días. Este resultado es bastante notable, y los autores se atreven a indicar las puntuaciones EASI-90: el 66% del grupo con 30 mg, y EASI-100: el 27% de los pacientes de este mismo grupo. De todos es sabido lo difícil que es tratar la DA grave y no parece que ningún otro estudio haya notificado un EASI-100. Está previsto que este estudio se prolongue durante cinco años, por lo que dispondremos de datos a largo plazo, lo que es esencial en el caso de una enfermedad crónica.  

El ensayo AD Up se diseñó de forma similar, pero en este caso los pacientes de los tres grupos también se aplicaban dermocorticoides, siguiendo un programa muy preciso. La principal conclusión fue que este tratamiento tópico adicional no mejoró significativamente los buenos resultados obtenidos con la monoterapia a base de upadacitinib, lo que también constituye una información muy interesante. 

En cuanto a la tolerancia, se produjo acné en el 15-17% de los pacientes tratados con la dosis de 30 mg. Por lo general, se trataba de un acné de leve a moderado, y solo un paciente presentó un acné grave y extenso. Este efecto secundario no se había observado en los pacientes de reumatología, cuya edad es obviamente superior a la de los pacientes atópicos. Todavía no se conoce la fisiopatología de este acné inducido por los anti-JAK.  

Nuestros lectores habituales recordarán los artículos sobre el tratamiento de la DA con otros dos inhibidores de JAK, el abrocitinib y el baricitinib, comentados en Noticias anteriores. Con el upadacitinib, los clínicos dispondrán pronto de nuevos tratamientos orales, que probablemente tendrán que compararse con los Biológicos. 

La bacterioterapia personalizada 

Nakatsuji T, Gallo RL, Shafiq F et al.  Use of Autologous Bacteriotherapy to Treat Staphylococcus aureus in Patients With Atopic Dermatitis: A Randomized Double-blind Clinical Trial. 
JAMA Dermatol 2021, publicación en línea el 16 de junio.

¿Pueden los recientes descubrimientos sobre la importancia de la disbiosis estafilocócica en la dermatitis atópica tener una consecuencia terapéutica directa? Es lo que sugieren los trabajos realizados durante varios años por el equipo del profesor Richard Gallo. Estos investigadores han demostrado que una de las causas de la presencia excesiva de Staphylococcus aureus en la piel atópica es una deficiencia de estafilococos coagulasa-negativos, comensales no patógenos que normalmente son capaces de destruir el S. aureus. De ahí la idea de aumentar la presencia de estos comensales en la piel de los pacientes atópicos.

El estudio presentado aquí debe considerarse preliminar, ya que solo incluyó a 11 pacientes, 5 de los cuales recibieron el tratamiento activo. Se trataba de pacientes atópicos cuya piel estaba colonizada por el S. aureus. Para cada paciente, los autores recogieron estafilococos comensales por frotis y aislaron in vitro los que eran capaces de destruir el S. aureus. Se trataba de varias cepas (S. epidermidis, S. hominis, S. capitis, S. warneri). Dichos estafilococos coagulasa-negativos fueron cultivados y formulados en una crema de uso tópico. Esta crema, que por tanto contenía los propios estafilococos de cada paciente, se aplicó dos veces al día durante una semana en el antebrazo y el pliegue del codo. En comparación con el grupo de control de 6 pacientes que solo recibió el excipiente, el tratamiento dio lugar a una reducción (en un 99,2%) del estafilococo dorado patógeno y a una mejora de la inflamación, medida por una variante local de la puntuación EASI. La demostración resulta de lo más interesante, pero debe confirmarse, y no nos aventuraremos a predecir el futuro de esta bacterioterapia autóloga personalizada. 

 

El papel de la contaminación 

Wang HL, Sun J, Qian ZM et al. 
Association between air pollution and atopic dermatitis in Guangzhou, China: modification by age and season. 
Br J Dermatol 2021;184:1068-1076. 

Fadadu RP, Grimes B, Jewell NP et al. 
Association of Wildfire Air Pollution and Health Care Use for Atopic Dermatitis and Itch. JAMA Dermatol 2021;157:658-666.

Los efectos nocivos de la contaminación son de sobra conocidos. Los altos niveles de contaminantes atmosféricos provocan un aumento de los accidentes cardiovasculares y de los cánceres, agravan las enfermedades respiratorias (asma, EPOC) y son un importante factor de mortalidad. Los efectos de la contaminación en la piel son menos graves y, por tanto, se han estudiado menos. Sin embargo, estas dos publicaciones confirman que la contaminación, especialmente la de partículas finas, tiene efectos nocivos en la dermatitis atópica.

En la provincia china de Guangzhou, caracterizada por un clima subtropical, un estudio medioambiental y clínico muy preciso demuestra que existe una correlación entre los niveles de contaminación atmosférica (partículas finas, SO2, NO2, ozono) y las consultas hospitalarias por dermatitis atópica. Esta correlación es más marcada en los niños que en los adultos, y más importante durante la estación fría, cuando la piel está más seca que durante la estación cálida.   
Además de la contaminación urbana crónica, los picos de contaminación aguda también influyen en las patologías dermatológicas. Los enormes incendios forestales que azotaron California entre octubre de 2018 y febrero de 2019 provocaron un pico de contaminación de varias semanas en San Francisco, una ciudad situada a 280 km de los incendios. RP Fadadu y sus colaboradores estudiaron la influencia de esta contaminación aguda en la piel. Analizaron las consultas por dermatitis atópica, así como por prurito en general, en un establecimiento de San Francisco, y compararon los datos de 2018-2019 con un periodo anterior equivalente en el que no había una contaminación especial. Los factores medioambientales considerados fueron la concentración de partículas finas (menos de 2,5 nm) y la densidad de las columnas de humo visibles en las imágenes de satélite. Cabe observar que durante el periodo de contaminación aguda y posteriormente, estas consultas por DA y por prurito (al margen de la DA) fueron significativamente más numerosas, en adultos y sobre todo en niños. Análogamente, las recetas de medicamentos para la DA también aumentaron, lo que sugiere un efecto directo de la contaminación en la gravedad de la DA. Más allá del interés teórico sobre la importancia de los factores medioambientales en la DA, los autores indican una consecuencia práctica: durante los picos de contaminación, es necesario llevar ropa que cubra la piel para evitar un efecto directo de las partículas contaminantes sobre la epidermis.  

 

La contribución de los estudios cualitativos 

Teasdale E, Muller I, Sivyer K et al. 
Views and experiences of managing eczema: systematic review and thematic synthesis of qualitative studies. 
Br J Dermatol 2021;184:627-637.

Para una enfermedad tan compleja como es la dermatitis atópica, denominada de forma simple en este artículo británico como “eczema”, los datos cuantitativos resultan de gran utilidad. Las puntuaciones SCORAD o EASI sirven para reflejar la intensidad de la enfermedad, en tanto que un número entre 0 y 10 indica el grado de prurito, y otro mide el impacto en la calidad de vida. Se puede incluso cuantificar la corticofobia con la puntuación TOPICOP. Estos datos cuantitativos, indispensables en la investigación clínica, se utilizan probablemente mucho menos en la práctica diaria. De hecho, no revelan todo el panorama, y son nociones del “médico”, no del paciente. A los pacientes, o a los padres de los pacientes pequeños, no les interesan estas cifras. Tienen experiencias, sentimientos, percepciones, miedos y preguntas que no se pueden cuantificar. Todos los médicos saben que es hablando con los pacientes como mejor se aprende sobre su enfermedad. Todo ello justifica los estudios cualitativos, que recogen y analizan las percepciones y experiencias de los pacientes o padres sobre el eczema y sus tratamientos. La literatura médica revisada en este artículo contiene cientos de citas de pacientes sobre su eczema y sus tratamientos, muchas de las cuales se reproducen en el artículo. Los principales temas expresados por los pacientes pueden agruparse en cuatro apartados: (1) Muchos pacientes, y especialmente sus padres, no ven el eczema como una enfermedad crónica que, en el mejor de los casos, puede controlarse, pero no eliminarse. Por eso, buscan una causa específica (alérgica, dietética...) y desaprueban los tratamientos que no curan definitivamente la enfermedad. (2) Los pacientes se quejan de que se subestima el impacto psicológico y social del eczema, incluso por parte de los médicos. En la opinión pública, el eczema se considera una molestia trivial y benigna, no una enfermedad crónica grave. (3) El temor que suscitan los tratamientos es una cuestión importante. La llamada corticofobia, que es más bien una vacilación o reticencia al uso de dermocorticoides, es un problema complejo, con muchas explicaciones diferentes. En particular, la discordancia de opiniones expresadas por médicos, farmacéuticos y no profesionales es una causa comprensible de ansiedad. Por supuesto, los médicos no dedican suficiente tiempo a detallar todos los aspectos de la terapia local con corticoides, que probablemente no ha sido suficientemente estudiada, y los pacientes se quedan con muchas preguntas teóricas y prácticas sin resolver. Lo mismo ocurre con otras terapias, incluidos los nuevos tratamientos sistémicos. (4) Por último, en lo referente al eczema en general, los pacientes suelen considerar que no han recibido suficiente información. Como puede apreciarse, los estudios cualitativos tienen la ventaja de explorar la relación médico-paciente, que tan difícil resulta en el caso de la dermatitis atópica.      

 

El uso adecuado de las puntuaciones de gravedad 

Silverberg JI, Lei D, Yousaf M et al. What are the best endpoints for Eczema Area and Severity Index and Scoring Atopic Dermatitis in clinical practice? A prospective observational study. 
Br J Dermatol 2021;184:888-895. 

Este interés por los estudios cualitativos se hace aún más evidente si se tiene en cuenta el impresionante corpus bibliográfico dedicado a las puntuaciones cuantitativas, su interés y su interpretación. Entre estas puntuaciones cuantitativas, cabe distinguir las llamadas puntuaciones objetivas, evaluadas por un médico durante un examen clínico, y las llamadas puntuaciones subjetivas, evaluadas por el propio paciente (en inglés, denominadas “patient-oriented outcomes” o PRO) Estos dos tipos de medición de la DA no son equivalentes y es importante saber cómo se correlacionan. De hecho, cuando un tratamiento disminuye la puntuación EASI en un 50 o un 75%, esta cifra puede ser suficiente para los evaluadores y las agencias de registro, pero cabe preguntarse qué significa realmente para el paciente.

Los autores de este trabajo han querido responder a esta sencilla pregunta: ¿cuál es el cambio más pequeño en las puntuaciones EASI y SCORAD que resulta clínicamente significativo?
Para ello, han tratado a 826 pacientes con dermatitis atópica (el 88% de los cuales eran adultos). Los pacientes rellenaron cuestionarios para evaluar los principales PRO: evaluación global de la gravedad (PtGA en 5 estadios: curado, casi curado, leve, moderado, grave), prurito y trastornos del sueño (escala visual de 0 a 10), puntuación POEM, índice de calidad de vida. 

En cuanto al dermatólogo, evaluó la gravedad global (PGA, misma escala que la PtGA), la puntuación EASI y la puntuación SCORAD objetiva (síntomas y zona afectada). 
La comparación entre las puntuaciones del “paciente” y del “médico” permite responder a la pregunta planteada. Una mejora del 50% en la puntuación EASI puede considerarse como la menor mejora clínicamente significativa (1 estadio PGA y 2 estadios PtGA). Por otro lado, 2 estadios PGA corresponden a un EASI 75. En el caso del SCORAD, una mejora del 35% es clínicamente significativa. 

Por lo tanto, un EASI 50 y un SCORAD 35 son los umbrales de mejora apreciable para los pacientes. 

 

La frecuencia del eczema de manos  

Quaade AS, Simonsen AB, Halling AS, Thyssen JP, Johansen JD. 
Prevalence, incidence, and severity of hand eczema in the general population - A systematic review and meta-analysis. 
Contact Dermatitis 2021;84:361-374. 

Esta revisión sistemática de la literatura tiene la ventaja de analizar la frecuencia (prevalencia e incidencia) del eczema de manos en la población general, y no en poblaciones seleccionadas. En efecto, los estudios alergológicos se limitan en demasiadas ocasiones a las consultas hospitalarias o a los pacientes remitidos para la realización de pruebas de parche, que son poblaciones muy específicas. Así pues, al aplicar una metodología adaptada, los autores analizaron 69 estudios que implicaban a un total de casi 600.000 personas. La mayoría de estos estudios se realizaron en el norte de Europa. Concluyen que el 14,5% de la población ha sufrido eczema de manos en algún momento de su vida, y es probable que esta prevalencia esté aumentando. La prevalencia interanual es del 9,1% y la prevalencia puntual, en un momento dado, es del 4,0%. Sin embargo, hay que tener en cuenta que se trata de datos de entrevistas y que, si únicamente se considera el eczema confirmado por el médico, la prevalencia global se sitúa solo en el 5,2%. El eczema de manos es más frecuente en las mujeres que en los hombres, incluyendo los niños y los adolescentes. Esta preponderancia femenina se explica, en general, por el mayor uso de artículos de aseo, tanto en la vida cotidiana como entre los profesionales de la salud. Aproximadamente un tercio de los pacientes adultos, y el 80% de los niños y adolescentes, tienen antecedentes de atopia. Algunos estudios han resaltado la gravedad de estos eczemas, que en la mitad de los casos se consideran leves. El eczema de manos parece ser una enfermedad crónica, con poca tendencia a curarse con el paso de los años.
Por tanto, este estudio confirma que el eczema de manos es un problema importante. En cambio, no aporta información sobre los factores de contacto implicados, ni sobre la situación fuera de los países escandinavos.

 

La alergia de contacto en el eczema numular 

Silverberg JI, Hou A, Warshaw EM et al. 
Prevalence and trend of allergen sensitization in patients with nummular (discoid) eczema referred for patch testing: North American Contact Dermatitis Group data, 2001-2016. 
Contact Dermatitis 2021;85:46-57.

El eczema numular es una forma clínica de eczema que sigue siendo relativamente desconocida. Consiste en lesiones redondeadas, en forma de “moneda”, bastante limitadas, que aparecen principalmente en el tronco y las extremidades. Muy poco frecuente en los niños, el eczema numular es más común en los hombres y en las personas de origen asiático. El eczema numular puede ser atópico, o de causa indeterminada, a veces con afectación infecciosa (estafilococos). Por último, aunque clínicamente no parezca muy sugerente, puede tratarse de un eczema de contacto. En cualquier caso, es importante identificar un posible alérgeno de contacto, para así poder recomendar evitarlo. 
Este artículo informa sobre un estudio epidemiológico de pacientes remitidos para la realización de pruebas de parche a un centro especializado en Norteamérica entre 2001 y 2016. Se trata, por tanto, de una población ya seleccionada por sospecha de alergia de contacto, y no de todos los pacientes que consultaron por eczema. El estudio incluyó a 38.723 pacientes, de los cuales 748, o el 1,9%, tenían eczema numular. La comparación entre estos pacientes con eczema numular y todos los demás pacientes muestra que el eczema numular es rara vez atópico (con poca dermatitis atópica, asma y fiebre del heno). Se diagnosticó una alergia de contacto clínicamente relevante en el 23% de los casos de eczema numular. Los alérgenos más frecuentemente positivos no tuvieron nada de especial: el formaldehído y sus liberadores, la metilisotiazolinona, el cuaternio 15, los perfumes y el propilenglicol. Es lógico concluir que es aconsejable buscar una alergia de contacto en todos los casos de eczema numular, como en todos los casos de eczema en general.  

 

La situación actual del dupilumab 

Cork MJ, Thaçi D, Eichenfield LF et al. 
Dupilumab provides favourable long-term safety and efficacy in children aged ≥ 6 to < 12 years with uncontrolled severe atopic dermatitis: results from an open-label phase IIa study and subsequent phase III open-label extension study. 
Br J Dermatol 2021;184 :857-870

Cheng J, Jiang L, Morrow NC, Avdic A, Fairley JA, Ling JJ, Greiner MA. 
Recognition of atopic keratoconjunctivitis during treatment with dupilumab for atopic dermatitis. 
J Am Acad Dermatol 2021;85:265-267. 

Thompson AM, Yu L, Hsiao JL, Shi VY. 
Dermatology-ophthalmology collaborations are needed in dupilumab-associated ocular events. 
J Am Acad Dermatol 2021;84:e279-e280. 

Jo CE, Finstad A, Georgakopoulos JR, Piguet V, Yeung J, Drucker AM. 
Facial and neck erythema associated with dupilumab treatment: A systematic review. 
J Am Acad Dermatol 2021;84:1339-1347. 

El dupilumab viene empleándose desde hace varios años en las dermatitis atópicas resistentes al tratamiento local. Los primeros ensayos clínicos se realizaron en pacientes adultos, pero nuevos estudios han demostrado su conveniencia en adolescentes (12-17 años) y también en niños (6-12 años).  

En cuanto a la tolerancia, este amplio uso ha puesto de manifiesto la frecuencia de los efectos secundarios oculares, que pueden llegar a producirse en un tercio de los pacientes. Suele tratarse de conjuntivitis benignas que mejoran sin problemas. No obstante, como es sabido, los dermatólogos y los pediatras no están muy familiarizados con las patologías oculares. Por ello, pueden pasar por alto otras afecciones, como la queratoconjuntivitis atópica. Cheng et al. proponen un algoritmo de diagnóstico, consistente en unas sencillas preguntas a realizar antes de iniciar el dupilumab y durante el tratamiento. De este modo, resulta fácil saber cuándo hay que recurrir a la ayuda oftalmológica. De hecho, como señalan AM Thompson et al., la colaboración entre estas dos especialidades es necesaria para garantizar la seguridad de los tratamientos, y también para comprender mejor la implicación ocular en la dermatitis atópica. Cabe recordar que el dupilumab empleado para tratar el asma o la rinitis atópica no causa complicaciones oculares.  

Nuestro último artículo aquí se refiere al eritema de la cara y el cuello que a veces aparece durante el tratamiento con dupilumab (en el 4,2% de los pacientes en la gran serie francesa publicada en 2019). Estos eritemas, que no se observaron en los ensayos clínicos, son diferentes de las lesiones de la dermatitis atópica. Es importante investigar la causa. Entre los casos descritos en la literatura, se han identificado la rosácea, los sofocos relacionados con el consumo de alcohol, las alergias de contacto (cosméticos, champús, perfumes) y la dermatitis de cara y cuello (“head and neck dermatitis” en inglés), debida a una reacción a la Malassezia furfur, la cual puede tratarse con antifúngicos. En consecuencia, estos eritemas pueden a menudo mejorar. En cualquier caso, no se corresponden con la ineficacia o la intolerancia del dupilumab y rara vez conducen a la interrupción del tratamiento.

 

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