Notizie mediche sull'eczema a cura del dottor Daniel Wallach - aprile 2019

Notizie mediche sull'eczema a cura del dottor Daniel Wallach - aprile 2019

Notizie mediche sull'eczema a cura del dottor Daniel Wallach - aprile 2019

Scopri la seconda rassegna stampa scientifica del 2019 a cura del dott. Wallach

  • "La «quota a carico» degli adulti atopici in Francia"
  • "Che voto diamo ai medici prescrittori?"
  • "Studio clinico non invasivo della biologia dello strato corneo"
  • "Stress, prurito, grattamento"
  • "Focus su microbioma e terapia batterica"
  • "Efficacia dei trattamenti sistemici"
  • ...

La "quota a carico" degli adulti atopici in Francia

Launois R, Ezzedine K, Cabout E et al.

Importance of out-of-pocket costs for adult patients with atopic dermatitis in France.

J Eur Acad Dermatol Venereol 2019, publié en ligne le 19 Mars.

La Francia possiede uno dei sistemi di protezione sociale più avanzati al mondo. Tuttavia, le spese che i pazienti sostengono per curare la dermatite atopica non sono completamente rimborsate, perché non sono considerate come spese mediche in senso stretto. Gli autori dell'articolo si sono chiesti a quanto ammonta la quota a carico dei pazienti. 1024 pazienti di una struttura ospedaliera specializzata hanno risposto a un questionario nel quale si chiedeva di stimare le spese personali legate alla dermatite atopica. In base al punteggio PO-SCORAD, utilizzato nello studio, il 31.9% dei pazienti intervistati presentava una DA grave, il 40.4% una DA moderata e il 27.6% una DA lieve.
Il costo medio delle spese non rimborsate né dal sistema sanitario né dalle assicurazioni private, sulla scorta di quanto dichiarato dai pazienti, ammontava a 350 € annuali, con una chiara correlazione tra gravità della malattia e spese. In effetti, sono le DA più gravi che si rivelano le più costose: 462 € in media l’anno.   

Gli emollienti rappresentano la spesa più rilevante: 254,7 € annuali in media per le DA gravi, con variazioni importanti dovute probabilmente alle scelte individuali, che però non sono state specificate. Seguono i prodotti per l'igiene personale (103,4 € per le DA gravi), i fotoprotettori (54,7€), i bendaggi (86,2 €). Le spese medie annuali, direttamente legate alle DA, sono state valutate in 162 € per gli indumenti e in 134,9€ per gli integratori alimentari.

Sappiamo che per la cura della DA non sono consigliati regimi alimentari specifici; tuttavia essi sono apprezzati o in ogni caso seguiti da molti pazienti disposti a provare diversi trattamenti per migliorare la situazione. In totale, per un paziente a basso reddito, la DA rappresenta un onere finanziario rilevante. Sebbene la DA sia una malattia dal decorso lungo, solamente il 20% dei pazienti beneficia di una presa in carico adeguata da parte del sistema sanitario. Gli autori concludono che sarebbe opportuno ampliare gli schemi di rimborso per includere prodotti, come gli emollienti, che non sono considerati specialità medicinali. In effetti, è stato dimostrato che questi ultimi aiutano a prevenire le riacutizzazioni infiammatorie e, di conseguenza, dovrebbero essere pienamente rimborsati. 

Che voto diamo i medici prescrittori?

Fleischer AB Jr.

Guideline-based medicine grading on the basis of the guidelines of care for ambulatory atopic dermatitis treatment in the United States.

J Am Acad Dermatol 2019;80:417-424.

Nel mondo ideale dell'«evidence-based medicine», le raccomandazioni, o linee guida, sono ineccepibili e accettate da tutti, i medici le applicano e i pazienti beneficiano dei migliori trattamenti a disposizione. Ma cosa succede nella realtà? È una questione complicata, che Alan Fleischer non pretende di chiarire in modo definitivo, ma che il suo articolo contribuisce a delucidare. Lo studioso ha esaminato le prescrizioni di medicinali fatte a seguito di 228 visite mediche, ossia un campione rappresentativo delle oltre 5 milioni di consultazioni effettuate negli Stati Uniti tra il 2006 e il 2015 e aventi come diagnosi una “dermatite atopica”. Le prescrizioni riguardanti gli emollienti e altre specialità non medicinali non sono state prese in considerazione. La metà delle prescrizioni riguardava bambini, l’altra metà adulti. Il 30% delle consultazioni è stato eseguito da dermatologi, il 32% da pediatri, il 15% da medici di famiglia e il 29% da medici di altre specialità. Le prescrizioni sono state poi esaminate ricevendo un voto che rispecchiava il loro adeguamento alle linee guida dell'American Academy of Dermatology (AAD). Il voto è stato assegnato seguendo il metodo in uso nel sistema scolastico e universitario americano, da A a F e, idealmente, tutti i medici avrebbero dovuto ottenere un A.

Ma non è così. Alcuni medici hanno effettivamente ottenuto un A, ma la media dei voti dell'insieme dei prescrittori è o B o C, in base alle raccomandazioni seguite. Sono state individuate prescrizioni che non seguono le linee guida. Ad esempio, il 46% dei pazienti che consultano un medico di base riceve una prescrizione di cortisonici sistemici (contro nessun pediatra e il 18% di dermatologi). Altro esempio, il 20% dei pazienti che si sono rivolti a dermatologi si vede prescrivere antistaminici non sedativi, la cui inutilità è sostenuta da tutte le linee guida. La conclusione dell'autore è che i medici dovrebbero rileggere le linee guida e che le divergenze tra quest’ultime e la pratica clinica andrebbero studiate più attentamente.

Studio clinico non invasivo della biologia dello strato corneo

Hulshof L, Hack DP, Hasnoe QCJ et al.

A minimally invasive tool to study immune response and skin barrier in children with atopic dermatitis.

Br J Dermatol 2019;180:621-630.

Per questo studio clinico è stata utilizzata una tecnica non invasiva: il tape-stripping, ovvero la rimozione della parte superficiale dello strato corneo grazie all'utilizzo di una striscia o di un dischetto adesivo. Il tape stripping permette di analizzare la morfologia dei corneociti e di misurare la concentrazione dei costituenti epidermici, come i componenti dell'NMF che forniscono informazioni sull'idratazione, e anche di numerosi mediatori infiammatori. Grazie ai prelievi superficiali effettuati sull'avambraccio di bambini atopici, in presenza o meno di lesioni della pelle, è stato possibile misurare 28 mediatori. Sono stati eseguiti prelievi anche in bambini non atopici a titolo di controllo. Prima di indicare i risultati dello studio, occorre rilevare che i promotori di questa tecnica si aspettavano di ottenere soprattutto informazioni personalizzate in modo da poter determinare un trattamento specifico per ciascun paziente. Ma sebbene la medicina personalizzata faccia passi da gigante, questo non è ancora possibile. Occorre tuttavia rilevare che il carattere non invasivo del tape stripping fa sì che questa tecnica sia accettata dai bambini e facilmente ripetibile, contrariamente agli esami del sangue e alle biopsie cutanee, non adatte al monitoraggio di pazienti affetti da dermatite atopica.

Lo studio è stato condotto su 53 bambini atopici e su 50 bambini appartenenti al gruppo di controllo. I livelli di espressione epidermica di numerose citochine infiammatorie e delle chemochine sono più elevati nelle pelli atopiche lesionate che in quelle non lesionate.

Alcune di queste variazioni sono correlate allo SCORAD. Nei bambini di pelle chiara, affetti da atopia, l’NMF è più basso, ma questo non si verifica nei bambini atopici di pelle scura. In questo modo è possibile valutare l'infiammazione e i componenti della barriera e, di conseguenza, conoscere meglio le anomalie atopiche e il modo più efficace per combatterle.    

Stress, prurito, grattamento

Mochizuki H, Lavery MJ, Nattkemper LA et al.

Impact of acute stress on itch sensation and scratching behaviour in patients with atopic dermatitis and healthy controls.

Br J Dermatol 2019;180:821-827.

Questo studio sperimentale pone l’accento sul ruolo dello stress psicologico nei pazienti atopici. Gli autori hanno analizzato le conseguenze dello stress psicologico standardizzato negli adulti atopici rispetto ai soggetti sani. Si tratta del test di stress sociale di Trier (dal nome della città tedesca dove è stato progettato il test) che consiste nel collocare i soggetti in una situazione simile a quella di un colloquio di lavoro o nel sottoporli a un esercizio di aritmetica da risolvere di fronte a una giuria. Questo stimolo determina una percezione del livello di stress equivalente nei soggetti atopici e nel gruppo di controllo, ma negli atopici è correlata alla gravità dell'eczema, misurata con il punteggio EASI. Gli autori hanno in seguito analizzato l'influenza di questo test di stress sul prurito indotto sull'avambraccio da spole di cowhage (polvere urticante), sulla voglia di grattarsi che ne deriva a livello locale e anche sui movimenti di grattamento su tutto il corpo. Nel complesso, lo stress provoca negli atopici una diminuzione dei pruriti percepiti localmente e, al contrario, un aumento del grattamento a distanza, mentre non modifica né il prurito né il grattamento nel gruppo di controllo. Questo particolare tipo di risposta del sistema nervoso centrale agli stimoli causati dallo stress svolge probabilmente un ruolo importante nella dermatite atopica. Nel commentare lo studio, Sonia Ständer si chiede se il fatto di considerare la dimensione neuro-psicologica del prurito e del grattamento non possa contribuire al successo dei trattamenti immunologici, ai quali i pazienti sono diversamente sensibili. È probabile che le tecniche di riduzione dello stress siano vantaggiose per i pazienti atopici o almeno per alcuni di essi.

Focus su microbioma e terapia batterica

Paller AS, Kong HH, Seed P et al.

The microbiome in patients with atopic dermatitis.

Allergy Clin Immunol 2019;143:26-35.

Chi segue regolarmente la nostra rassegna stampa sa che da diversi anni è stato dimostrato che i batteri commensali della pelle che formano quella che un tempo era definita flora cutanea e che ora si chiama microbioma, sono un fattore importante dell’immunità cutanea e in particolare della dermatite atopica. Più precisamente, gli stafilococchi non patogeni proteggono dagli stafilococchi auri patogeni ed è proprio questa barriera protettiva che nei soggetti affetti da DA, in particolare durante le riacutizzazioni, è difettosa. Resta da vedere se sono i batteri a provocare l'infiammazione o se sono l'infiammazione e le anomalie della barriera a favorire il loro squilibrio; la questione è oggetto di numerosi studi. Gli stafilococchi non patogeni, come S epidermidis, S hominis, S lugdunensis, producono sostanze antimicrobiche che potrebbero correggere le disfunzioni della barriera epidermica nei soggetti atopici. L’applicazione stessa di batteri commensali ha dimostrato la propria efficacia su modelli murini di DA. Recentemente sono stati eseguiti con successo studi clinici preliminari che hanno dimostrato l’efficacia dell’applicazione topica di estratti di stafilococco non patogeni e di un altro batterio, il Roseomonas mucosa. In questo modo, l'arsenale anti-DA, che in questo momento prevede trattamenti per la barriera (emollienti) e per l'infiammazione, potrebbe in futuro arricchirsi di cure che agiscono direttamente sulla disbiosi batterica.       

Efficacia dei trattamenti sistemici

Seger EW, Wechter T, Strowd L, Feldman SR.

Relative efficacy of systemic treatments for atopic dermatitis.

J Am Acad Dermatol 2019;80:411-416.

Numerosi trattamenti sistemici per la cura della DA sono in fase di sviluppo, è importante quindi conoscere l'efficacia di quelli già in uso. Tuttavia non è molto semplice, da un lato perché questi medicinali sono stati raramente paragonati tra di loro e dall'altro perché, sebbene i metodi EASI e SCORAD siano sempre più seguiti, i criteri di valutazione utilizzati non sono sempre gli stessi. Lo studio di cui parliamo passa in rassegna 41 pubblicazioni relative ai trattamenti sistemici della DA negli adulti e nei bambini. In realtà sarebbe più corretto parlare di pazienti di età inferiore ai 18 anni, per i quali sono state eseguite poche sperimentazioni: unicamente 6 pubblicazioni. La conclusione è prevedibile: la ciclosporina da un lato e il dupilumab dall’altro migliorano significativamente l’evoluzione della DA, sia per quanto riguarda l'eczema che per quanto riguarda la qualità di vita. La scelta tra questi due trattamenti dipenderà da considerazioni di natura sia medica che economica. Questa conclusione resta provvisoria. I nuovi trattamenti in fase di sviluppo (cfr. oltre), le sperimentazioni sui bambini (per il momento solo la ciclosporina ha dimostrato di essere efficace in questo gruppo), le sperimentazioni di efficacia e tolleranza a lungo termine, dovrebbero permettere di arricchire le nostre conoscenze sull'efficacia di questi trattamenti.

Sperimentazioni cliniche, agenzie di registrazione, prescrittori

Weidinger S, Apfelbacher C.

A critical appraisal and implications of the new National Institute for Health and Care Excellence guideline on dupilumab for treating moderate-to-severe atopic eczema.

Br J Dermatol 2019;180:435-437.

Il dupilumab rappresenta senza dubbio un notevole progresso nel trattamento della dermatite atopica, la sua messa a disposizione per tutti i pazienti è vivamente attesa. Ma tra i risultati degli studi clinici effettuati dagli esperti per le industrie farmaceutiche e il momento della prescrizione nella cosiddetta "vita reale", ci stanno di mezzo le agenzie di registrazione e le decisioni degli organismi pagatori. Negli Stati Uniti, la Food and Drug Administration (FDA) autorizza l'immissione sul mercato dei farmaci e gli assicuratori sono privati. In Francia, l’Agence du Médicament (Agenzia francese per la sicurezza dei medicinali) e il sistema sanitario, entrambi organismi pubblici, esaminano l'efficacia e la sicurezza e valutano il servizio medico reso. Nel Regno Unito si attribuisce grande importanza alle raccomandazioni del National Institute for Health and Care Excellence NICE (Istituto Nazionale per l’Eccellenza della Cura). Le raccomandazioni del NICE forniscono un orientamento anche ad altri paesi per le decisioni riguardanti i rimborsi.
La FDA ha autorizzato il dupilumab per gli eczemi atopici dell’adulto non adeguatamente controllati da una terapia topica. In Europa, gli organismi come il NICE sono più restrittivi, considerano soprattutto il rapporto prezzo/efficacia, e lo raccomandano solo quando un altro trattamento sistemico, in genere la ciclosporina, non ha dato risultati (o in caso d'intolleranza o controindicazione). Ciò potrebbe rappresentare un problema, ma non è sorprendente perché la cura dell'eczema atopico è una questione complessa. Che cosa s’intende con «adeguatamente controllato»? Qual è il posto dei cortisonici? Si deve davvero preferire la ciclosporina al dupilumab? Quanto deve durare un trattamento? Non sarà facile rispondere a queste domande, ma è urgente prenderle in considerazione, soprattutto perché altre cure, di cui parleremo più avanti, sono in via di sviluppo. Una delle soluzioni potrebbe essere quella di rafforzare le collaborazioni internazionali e le attività congiunte tra industriali e accademici. Alcune iniziative vanno già in questo senso, come il gruppo HOME per l’armonizzazione delle valutazioni cliniche e il gruppo TREAT per la tenuta di un registro dei trattamenti.

La “pipeline di farmaci” è ben fornita

Nell’industria farmaceutica con pipeline s'intende l'insieme di medicinali in via di sviluppo. Il cammino è lungo, molto lungo, tra la designazione di una molecola, la sua valutazione pre-clinica, le diverse fasi di sperimentazione e la sua immissione nel mercato; non tutti i chiamati saranno eletti. Nel caso della dermatite atopica, la pipeline è stata per lungo tempo vuota o quasi, a differenza di quella della psoriasi, per la quale sono stati di recente commercializzati numerosi nuovi trattamenti. La situazione sta cambiando e molti medicinali sono in fase più o meno avanzata di sviluppo. Alcuni appartengono alla categoria dei farmaci biologici (anticorpi monoclonali) come il dupilumab, altri sono piccole molecole attive per via orale o topica e che agiscono ad altri livelli dell'infiammazione atopica. Questi medicinali non sono ancora in commercio, ma gli studi clinici pubblicati sulla stampa internazionale sono incoraggianti. Di seguito quattro sperimentazioni cliniche pubblicate di recente che sono lungi dall'esaurire l'argomento (in precedenza abbiamo parlato del nemolizumab, non ritorniamo sull'argomento in questa sede perché ci sono altre innovazioni…). Si ricorda inoltre che tutti questi studi sono preliminari e che prima di essere presentati alle agenzie di registrazione i trattamenti saranno oggetto di altri studi.

 

Wollenberg A, Howell MD, Guttman-Yassky E et al.

Treatment of atopic dermatitis with tralokinumab, an anti-IL-13 mAb.

J Allergy Clin Immunol 2019;143:135-141.

Il dupilumab agisce bloccando un recettore comune all’IL-4 e all’IL-13. Dato il ruolo dell’IL-13 nell’infiammazione atopica, è logico cercare di capire quale efficacia avrebbe un anticorpo diretto unicamente contro di esso. Due anticorpi di quel tipo sono in fase di sviluppo: il lebrikizumab e il tralokinumab. Nello studio clinico qui riportato, diverse dosi di tralokinumab sono state confrontate al placebo in pazienti atopici adulti. Alle dosi più elevate, l’efficacia è notevolmente superiore a quella del placebo e questo è un risultato incoraggiante. Non sono stati segnalati effetti collaterali particolari, soprattutto a livello oculare, ma è noto che le sperimentazioni cliniche preliminari non sono sufficienti per valutare pienamente la tolleranza ai medicinali.   

 

Simpson EL, Parnes JR, She D, Crouch S, Rees W, Mo M, van der Merwe R.

Tezepelumab, an anti-thymic stromal lymphopoietin monoclonal antibody, in the treatment of moderate to severe atopic dermatitis: A randomized phase 2a clinical trial.

J Am Acad Dermatol 2019;80:1013-1021.

Il tezepelumab è un anticorpo diretto contro la citochina TSLP, che svolge un ruolo importante nella fisiopatologia dell'eczema atopico. In questo studio clinico le risposte al tezepelumab sono state superiori alle risposte al placebo, ma non in modo rilevante. Ciò può essere dovuto al fatto che i pazienti utilizzavano anche cortisonici topici e che le risposte al placebo sono state insolitamente favorevoli. Sono previsti altri studi clinici.a

 

Guttman-Yassky E, Silverberg JI, Nemoto O et al.

Baricitinib in adult patients with moderate-to-severe atopic dermatitis: A phase 2 parallel, double-blinded, randomized placebo-controlled multiple-dose study.

J Am Acad Dermatol 2019;80:913-921.

Il baricitinib è un inibitore della Janus chinasi (Jak). Questo tipo di medicinali, disponibili in forme orali e topiche, inibiscono le chinasi denominate JAK (Janus Chinasi) che trasmettono all’interno delle cellule il segnale delle citochine infiammatorie e possono quindi inibire l’infiammazione atopica e altri tipi di malattie infiammatorie, come alcuni reumatismi. Lo studio clinico ha coinvolto 124 adulti atopici. Dopo una prima fase di trattamento a base di cortisonici topici, il baricitinib, a dosi di 2 mg o 4 mg al giorno, è stato giudicato più efficace del placebo: dopo 4 mesi di cure, oltre il 60% dei pazienti ottiene un EASI-50, ossia una diminuzione del 50% del punteggio di gravità dell'eczema. Si tratta di un primo risultato incoraggiante.

 

Peppers J, Paller AS, Maeda-Chubachi T, Wu S, Robbins K, Gallagher K, Kraus JE.

A phase 2, randomized dose-finding study of tapinarof (GSK2894512 cream) for the treatment of atopic dermatitis.

J Am Acad Dermatol 2019;80:89-98.

Il tapinarof è un antinfiammatorio topico originale: attiva il recettore degli idrocarburi arilici (AhR, aril-idrcarbon receptor) che influenza sia la differenziazione TH2 che l’espressione di geni epidermici. Questa modalità d’azione ricorda quella dei catrami, trattamenti topici degli eczemi cronici e della psoriasi, oggi abbandonati, soprattutto a causa del loro aspetto. Si tratta in questo caso di trovare la concentrazione e la posologia più efficaci. Senza entrare nei dettagli, si osserva che una concentrazione dell’1% produce risultati nettamente superiori a quella dell’eccipiente. Ovviamente siamo in attesa di nuovi studi. Un antinfiammatorio topico non steroideo, efficace e ben tollerato, sarebbe certamente ben accolto.

 

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