Notizie mediche sull'eczema a cura del dott. Daniel Wallach - aprile 2021

Notizie mediche sull'eczema a cura del dott. Daniel Wallach - aprile 2021

Scopri la seconda rassegna stampa scientifica del 2021 a cura del dott. Wallach

Scopri la seconda rassegna stampa scientifica del 2021 a cura del dott. Wallach

  • Il dupilumab previene le riacutizzazioni della dermatite atopica;
  • Tralokinumab, un anticorpo monoclonale anti IL-13 per la cura della dermatite atopica;
  • Abrocitinib, un inibitore delle Janus Chinasi per la cura della DA;
  • Tapinarof, un trattamento topico innovativo;
  • Eczema da contatto: le statistiche europee;
  • Aggiornamento della "batteria di test viso";
  • Patch test su pelli pigmentate;
  • La tecnica OCT per la lettura dei patch test.

Il dupilumab previene le riacutizzazioni della dermatite atopica 

Merola JF, Sidbury R, Wollenberg A, Chen Z, Zhang A, Shumel B, Rossi AB. 
Dupilumab prevents flares in adults with moderate to severe atopic dermatitis in a 52-week randomized controlled phase 3 trial. 
J Am Acad Dermatol 2021;84:495-497

Gli studi clinici di ampio respiro che hanno preceduto la commercializzazione del dupilumab avevano come scopo principale il miglioramento dei punteggi di gravità della dermatite atopica tra l'inizio e la fine del trattamento. Tuttavia, è risaputo che la dermatite evolve alternando fasi di riacutizzazione e di remissione non sempre prevedibili. Il verificarsi di queste riacutizzazioni comporta fastidi e influisce sul morale e la qualità di vita dei pazienti che spesso si recano al pronto soccorso e si vedono prescrivere cortisonici sistemici nonostante le raccomandazioni europee e nordamericane. 

Lo studio clinico più importante sul dupilumab, pubblicato nel 2017 e chiamato LIBERTY AD CHRONOS (Lancet 2017; 389:2287-2303), ha dimostrato l'efficacia del dupilumab somministrato in associazione con cortisonici topici. Questa sperimentazione clinica, durata un anno, prevedeva che i pazienti applicassero un cortisonico topico e fossero randomizzati in due gruppi (uno trattato con dupilumab e l'altro con placebo). Le riacutizzazioni sono state definite come aggravamenti che richiedono un’intensificazione del trattamento e a ognuna è stato assegnato un voto, sebbene non siano state studiate nel dettaglio. I dati di questo studio permettono di analizzare a posteriori l'effetto del trattamento sull'insorgere delle riacutizzazioni. Il principale parametro utilizzato è il tasso annuo di riacutizzazioni. Questo tasso è di 0,17 nel gruppo dupilumab contro 0,77 nel gruppo placebo. In altre parole, negli adulti atopici, il dupilumab diminuisce del 78% il rischio d'insorgenza di riacutizzazioni infiammatorie. Quindi, prima del trattamento, circa l'80% dei pazienti presentava da 4,5 a 6,2 riacutizzazioni all'anno. L'84% dei pazienti che avevano sofferto in precedenza di riacutizzazioni, durante il trattamento con dupilumab non ne ha più avute, contro il 57% dei pazienti trattati con il placebo (ricordiamo che tutti i pazienti utilizzavano cortisonici topici). Gli autori sostengono l'utilità d'informare i pazienti dell'effetto positivo di un trattamento prolungato sulla prevenzione delle riacutizzazioni. Queste informazioni miglioreranno la fiducia e la compliance.  
 

 

Tralokinumab, un anticorpo monoclonale diretto contro l'IL-13 per la cura della dermatite atopica

Wollenberg A, Blauvelt A, Guttman-Yassky E, et al; ECZTRA 1 and ECZTRA 2 study investigators. 
Tralokinumab for moderate-to-severe atopic dermatitis: results from two 52-week, randomized, double-blind, multicentre, placebo-controlled phase III trials (ECZTRA 1 and ECZTRA 2). 
Br J Dermatol 2021;184:437-449.

Silverberg JI, Toth D, Bieber Tet al; ECZTRA 3 study investigators. 
Tralokinumab plus topical corticosteroids for the treatment of moderate-to-severe atopic dermatitis: results from the double-blind, randomized, multicentre, placebo-controlled phase III ECZTRA 3 trial. 
Br J Dermatol 2021;184:450-463.

Il dupilumab blocca allo stesso tempo la segnalazione dell'IL-4 e dell'IL-13 che possiedono un ricettore comune. Il tralokinumab, un altro anticorpo monoclonale, blocca unicamente l'IL-13; durante le prime fasi del suo sviluppo è stata osservata una buona efficacia nella cura della dermatite atopica. Questi due articoli riferiscono di studi clinici internazionali di fase III, di ampio respiro, condotti in doppio cieco allo scopo di confrontare il tralokinumab con il placebo. Per gli studi ECZTRA 1 e 2 sono stati arruolati 1596 adulti ai quali non venivano somministrati cortisonici topici. Nello studio ECZTRA 3 (369 adulti), i pazienti dei due gruppi applicavano sulle aree infiammate il mometasone furoato (classificato come potente in Europa) riproducendo probabilmente quello che accade nella "vita reale". Il dosaggio del tralokinumab è di 300 mg ogni due settimane, per via sottocutanea.

La prima fase degli studi clinici è durata sedici settimane ed è stata seguita, dopo una nuova randomizzazione, da una seconda fase. Gli articoli riportano numerosi dettagli. In questa sede ci limiteremo ai principali risultati osservati nella sedicesima settimana. Per essere considerato efficace un trattamento doveva ottenere un punteggio IGA di 0 o 1 (guarito o quasi guarito) e un miglioramento uguale o maggiore al 75% del punteggio EASI. In ECZTRA 1 e 2, a sedici settimane, una percentuale compresa tra il 16% e il 33% dei pazienti trattati (in base alla sperimentazione e al criterio) ha ottenuto risultati positivi contro una percentuale compresa tra il 7 e il 12% dei pazienti trattati con placebo. In ECZTRA 3, il 38,9% dei pazienti trattati hanno ottenuto risultati positivi secondo il punteggio IGA, e il 56.0% in base al punteggio EASI. Nel gruppo placebo, le percentuali sono state rispettivamente del 26.2% e del 35.7%. Sono migliorati anche altri parametri compresi quelli consigliati dagli esperti internazionali dell'Harmonising Outcome Measures for Eczema (oltre a EASI e a IGA, sono migliorati i punteggi SCORAD, POEM, DLQI e il prurito) e il consumo di cortisonici topici. Si può quindi concludere che il tralokinumab, utilizzato da solo o in associazione con cortisonici, dà risultati significativamente superiori al placebo. Per quanto riguarda la sicurezza, nei pazienti trattati con tralokinumab, sono state riscontrate circa il 10% di congiuntiviti. Presentando questi due articoli, DE Dorra e AM Drucker (Br J Dermatol 2021; 184: 386-387) ricordano il loro lavoro di meta-analisi di rete pubblicato di recente (JAMA Dermatol 2020; 156: 659-667). Secondo questo studio comparativo indiretto, il dupilumab favorisce un miglioramento del punteggio EASI di 11,3 rispetto al placebo, contro il 5,4 / 9,9 per gli studi ECZTRA. Il tralokinumab è un’arma in più da aggiungere all'arsenale anti-dermatite atopica. 

 

Abrocitinib, un inibitore delle Janus chinasi per la cura della DA 

Bieber T, Simpson EL, Silverberg J et al; JADE COMPARE Investigators. Abrocitinib versus Placebo or Dupilumab for Atopic Dermatitis. 
N Engl J Med 2021;384:1101-1112

Alcuni inibitori delle Janus chinasi o anti-JAK sono in fase di sviluppo per essere somministrati per via orale nella cura della poliartrite reumatoide, della dermatite atopica e di altri reumatismi infiammatori. Il baricitinib ha già ottenuto un'autorizzazione d’immissione nel mercato in Francia con l'indicazione dermatite atopica e con ogni probabilità sarà presto il turno dell'abrocitinib. Si tratta di uno studio multicentrico internazionale di fase 3 in doppio cieco che confronta il trattamento con abrocitinib per via orale al dupilumab sottocutaneo o al placebo. Tutti i pazienti utilizzavano emollienti e la maggior parte di loro applicavano un cortisonico topico di potenza debole o media.

Allo studio hanno partecipato 838 pazienti adulti affetti da una dermatite atopica severa, che colpiva circa la metà del corpo, con uno SCORAD medio superiore a 65, e un punteggio EASI intorno al 30. Questi pazienti avevano applicato trattamenti topici senza ottenere risultati soddisfacenti ed erano quindi candidati a un trattamento sistemico. 
La cura è durata sedici settimane. Gli autori hanno misurato in particolare la percentuale di pazienti che raggiungeva un IGA 0 o 1 (eczema guarito o quasi) e un miglioramento di almeno il 75% del punteggio EASI-75. Sono stati misurati anche numerosi altri parametri secondari tra i quali l'intensità del prurito.

La conclusione più importante è che, a dodici settimane, con una dose di 200 mg al giorno, l'abrocitinib ottiene il 48.4% di risposte IGA 0/1 e il 70.3% di risposte EASI 75. La dose di 100 mg è lievemente meno attiva (rispettivamente del 36.6% e del 58,7%), i risultati sono simili a quelli ottenuti con il dupilumab (35.5% e 58.1%). I risultati ottenuti in questi tre gruppi sono superiori a quelli del gruppo placebo (14.0% e 27.1 %). L'articolo contiene diverse valutazioni di parametri secondari che non è possibile spiegare nel dettaglio in questa sede, possiamo però dire che l'insieme di queste valutazioni convalidano l'efficacia dell'abrocitinib.

Per quanto riguarda la tolleranza, nei pazienti trattati con dupilumab (6.2%), si riscontra una lieve percentuale di congiuntiviti. La tolleranza all'abrocitinib è stata studiata attentamente. Da un punto di vista clinico, si osservano casi da lievi a moderati di nausea, cefalea e acne. Biologicamente, l’abrocitinib produce aumenti dose-dipendenti della CPK (senza rabdomiolisi) e del colesterolo, che probabilmente dovranno essere monitorati.

 

Tapinarof, un trattamento topico innovativo

Paller AS, Stein Gold L, Soung J, Tallman AM, Rubenstein DS, Gooderham M. 
Efficacy and patient-reported outcomes from a phase 2b, randomized clinical trial of tapinarof cream for the treatment of adolescents and adults with atopic dermatitis. 
J Am Acad Dermatol 2021;84:632-638

Il tapinarof è un attivatore selettivo del fattore di trascrizione AhR, recettore degli idrocarburi arilici. Il recettore AhR è prevalente nelle cellule della pelle e in numerosi altri tessuti. Risponde alle tossine ambientali (compresa la diossina) e gioca un ruolo in molte funzioni del sistema immunitario. L'attivazione dell'AhR modula l'espressione e l'attività di diverse citochine comprese quelle coinvolte nell'infiammazione cutanea, come l’IL-4 et l’IL-13. Quest’attivazione rinforza anche le funzioni di barriera dell'epidermide. È un modo di agire originale, diverso da quella dei cortisonici che per il momento sono gli unici antinfiammatori topici efficaci. Il tapinarof sembra quindi essere un antinfiammatorio topico potenzialmente efficace. Una crema al tapinarof è in via di sviluppo per la cura della dermatite atopica e anche per la psoriasi e i primi risultati sono incoraggianti. Questo articolo presenta uno studio clinico di fase 2b su 191 adulti e adolescenti affetti da dermatite atopica da moderata a severa. Ai partecipanti allo studio è stata applicata una o due volte al giorno, per 12 settimane, una crema al tapinarof (con concentrazioni comprese tra 0.5% e 1%) o un eccipiente. Sono stati misurati numerosi parametri clinici per valutare la DA e i risultati sono positivi. Ad esempio, il punteggio EASI 75 è raggiunto dal 60% dei pazienti che applicano due volte al giorno la crema con concentrazione 1% e dal 26% dei pazienti del gruppo trattato con l’eccipiente. Gli altri parametri, obiettivi e soggettivi, hanno dato risultati equivalenti: l'efficacia dipende sempre dalla concentrazione e dalla frequenza di applicazione. La tolleranza locale è risultata soddisfacente, quella sistemica non è stata menzionata. Ricordiamo che la tolleranza di un nuovo attivo deve essere monitorata attentamente per un periodo che eccede quello previsto dagli studi clinici preliminari. 

 

Eczema da contatto: le statistiche europee 

Uter W, Bauer A, Belloni Fortina A, et al; ESSCA Working Group. 
Patch test results with the European baseline series and additions thereof in the ESSCA network, 2015-2018. 
Contact Dermatitis 2021;84:109-120

I test epicutanei o patch test sono di capitale importanza per gli eczemi da contatto, sia da un punto di vista individuale, per confermare una diagnosi, sia da un punto di vista collettivo per monitorare l'evoluzione delle allergie cutanee rispetto ai fattori ambientali personali (igiene, cosmesi) e professionali. Per questo sono necessarie una tecnica rigorosa e ben codificata e una cooperazione internazionale di specialisti dell'allergologia. Il sistema europeo di sorveglianza sulle allergie da contatto (ESSCA) mette in relazione gli specialisti di 13 paesi. Questo articolo presenta i risultati osservati in 51 914 pazienti testati tra il 2014 e il 2018 con la batteria di test standard europea. Il confronto con gli anni precedenti permette di osservare l'impatto delle misure preventive, come la riduzione del cromo nel cemento e nel cuoio e anche l'emergere di nuovi allergeni, come il metilisotiazolinone. È importante centralizzare il trattamento dei dati europei, così come quello dei dati nord americani, anch'essi pubblicati regolarmente. Da un punto di vista generale, appare che nei pazienti testati la prevalenza delle allergie da contatto diminuisce, mentre quella degli antecedenti atopici (nozione non ben definita) aumenta. Gli allergeni da contatto più frequentemente ritrovati sono il nichel (in assoluto il più prevalente), i profumi, il metilisotiazolinone e il balsamo peruviano (resina). A questi fanno seguito numerosi altri allergeni. 

 

Aggiornamento della "batteria di test viso" 

Rolls S, Owen E, Bertram CG, et al.
What is in? What is out? Updating the British Society for Cutaneous Allergy facial series. 
Br J Dermatol 2021;184:151-155. 

Chi è in? Chi è out? I soci della British Society for Cutaneous Allergy (BSCA) riprendono, probabilmente involontariamente, il titolo della canzone di Serge Gainsbourg per presentare il loro lavoro di aggiornamento degli allergeni della "batteria di test viso". L'ultima lista di allergeni di questa batteria era del 2012, la BSCA ha condotto nel 2016-2017 un audit sulle pratiche di 12 centri britannici e irlandesi su 4224 pazienti testati con la batteria di test BSCA del 2012. Quest'ultima comprendeva 26 allergeni, ma in realtà i centri hanno testato su ogni paziente da 24 a 66 allergeni, tenendo conto delle pratiche locali, delle situazioni individuali e probabilmente dell'esperienza degli allergologi. In totale sono stati testati 103 allergeni. Si tratta quasi esclusivamente di allergeni presenti nei cosmetici, quelli che figuravano già nella batteria standard non sono stati inclusi in questa batteria di test specifica per gli eczemi del viso. Per questo aggiornamento, gli autori hanno fissato la soglia di positività allo 0.3%, tale soglia permette con buona probabilità di non omettere gli allergeni comuni e di non testare allergeni troppo rari. Gli autori hanno quindi proposto una nuova batteria BSCA per i cosmetici-viso, la quale comprende 24 allergeni. Tra questi, 15 erano già compresi nella batteria di test del 2012 e 9 erano nuovi. 11 allergeni presenti nella batteria precedente non sono stati inclusi. Per informazione, ecco la lista dei nove nuovi allergeni: pantenolo, glucoside di decile, gallato di ottile, glicole propilenico, gallato di dodecile, benzophenone-4, octocrylene, glucoside di laurile, acetato di tocoferolo. Ci si può aspettare che questa nuova batteria, sviluppata tenendo conto delle pratiche britanniche del 2016-2017, sarà ancora aggiornata in futuro perché elementi potenzialmente allergenici sono di continuo aggiunti ai cosmetici. Questo articolo di grande interesse rileva l'importanza di un allineamento costante della dermato-allergologia alle normative, alle pratiche locali e ai nuovi prodotti immessi sul mercato. Alcuni allergeni molto frequenti sono diventati rari, altri invece sono apparsi. Gli autori pongono l’accento sull'importanza di fare i test con gli allergeni contenuti nei prodotti utilizzati dai pazienti per individuare le allergie di contatto. 

 

Patch test su pelli pigmentate 

Tamazian S, Oboite M, Treat JR. 
Patch testing in skin of color: A brief report. 
Pediatr Dermatol 2021, pubblicato online il 20 marzo. 

L'uso del femminile è giustificato dal fatto che il 90% dei professionisti e dei clienti sono donne. Le parrucchiere hanno un rischio molto elevato di sviluppare un eczema professionale. Sono soggette alle dermatiti da irritazione per via dei contatti con i detergenti e per il fatto di lavorare con le mani umide. Le parrucchiere inoltre entrano in contatto con numerosi prodotti chimici allergizzanti: tinture, liquidi per le permanenti, prodotti liscianti, shampoo, prodotti per l'igiene personale e detergenti. Si ritrovano a manipolare anche prodotti per la pulizia. Infine, i guanti possono rivelarsi allergizzanti. Nella maggior parte dei casi, le dermatiti professionali cominciano con l'inizio dell'attività, a volte durante l'apprendistato e spesso determinano la decisione di cambiare professione. In uno studio condotto nel Nord-Est dell'Italia, è stato osservato che l'incidenza degli eczemi professionali, sebbene sia diminuita in questi ultimi anni, rimane comunque molto elevata. Le principali localizzazioni sono le mani e gli avambracci, ma anche il viso (allergeni trasportati per via aerea, contatto con le mani). I principali allergeni in causa sono il parafenilendiammina (colorante), il tiuram mix (guanti di gomma), persolfato di ammonio, toluene 2,5 diamina e para-amminobenzene. D'altronde, come il resto della popolazione, le parrucchiere sono spesso sensibili al nichel. Sin dall'inizio dell'apprendistato è necessario adottare misure di protezione, purtroppo è difficile applicarle in modo rigoroso.

Uno studio greco dimostra che anche le clienti possono presentare eczemi da contatto ai prodotti utilizzati per i capelli. I test di contatto mostrano che si tratta degli stessi allergeni. Le allergie di cui parla in questo studio interessano ovviamente il cuoio capelluto.

 

La tecnica OCT per la lettura dei Patch test 

Ruini C, Rahimi F, Fiocco Z, French LE, Hartmann D, Oppel E, Sattler E. 
Optical coherence tomography for patch test grading: A prospective study on its use for noninvasive diagnosis of allergic contact dermatitis. 
Contact Dermatitis 2021;84:183-191.

La lettura clinica dei patch test è soggettiva e può rivelarsi difficile a causa della difficoltà di distinguere le reazioni allergiche lievi da quelle dovute a irritazioni. Per rendere più affidabile questa lettura, che rimane il metodo di riferimento per gli eczemi da contatto, sono state proposte varie tecniche.
La tomografia ottica a radiazione coerente, OCT, è una tecnica di visualizzazione dei tessuti non invasiva, molto utilizzata in oftalmologia, ma con varie potenziali applicazioni anche in ambito dermatologico, in particolare per la valutazione dei tumori cutanei. 

Gli autori hanno osservato 129 zone di patch test positivi con l'aiuto di un OCT statico e anche dinamico. Ciò permette di valutare la morfologia cutanea fino a 1-1.5 mm di profondità e anche il flusso ematico. È stato quindi possibile distinguere le reazioni allergiche positive, quelle incerte, le forme irritative e le pelli sane. Sul piano morfologico, le immagini OCT permettono di valutare la spongiosi, le microvescicole, la zona della giunzione dermo-epidermica, le pustole, le erosioni cutanee, lo spessore epidermico, i microvasi e il loro aspetto. Il software dell'apparecchiatura permette inoltre di misurare il flusso ematico capillare e un coefficiente di attenuazione ottico. I risultati hanno evidenziato un "punteggio OCT" di positività ai patch test. L'OCT non risolverà tutti i problemi legati alle reazioni di debole intensità e alle irritazioni, ma questa tecnica, utilizzata da mani esperte, contribuirà a rendere la lettura dei patch test più obiettiva e precisa.  

 

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