Notizie mediche sull'eczema a cura del dottor Daniel Wallach - gennaio 2019

Notizie mediche sull'eczema a cura del dottor Daniel Wallach - gennaio 2019

Scopri la prima rassegna stampa scientifica del 2019 a cura del dott. Wallach

Scopri la prima rassegna stampa scientifica del 2019 a cura del dott. Wallach:

  • "Il ruolo del microbiota intestinale non è ancora chiaro"
  • "Il ciclo prurito-grattamento"
  • "Quattro gruppi di bambini atopici"
  • "Con o senza stafilococchi?"
  • "Un trattamento intensivo può prevenire la marcia atopica?"
  • "Prevalenza della dermatite atopica nei paesi tropicali”
  • ...

Il ruolo del microbiota intestinale non è ancora chiaro

Petersen EBM, Skov L, Thyssen JP, Jensen P.

Role of the Gut Microbiota in Atopic Dermatitis: A Systematic Review.

Acta Derm Venereol 2019, publié en ligne le 7 Aout 2018.

È bene dire subito che la questione non è risolta. Allo stato attuale delle conoscenze, non è ancora chiaro se esiste una relazione tra dermatite atopica e anomalie del microbiota intestinale. Non è chiaro nemmeno se la modificazione del microbiota, tramite la somministrazione orale di probiotici (bifidobatteri, lactobacilli), determini un miglioramento della malattia. Eppure, non si può certo dire che la questione non sia stata studiata. Gli autori della rivista medica in questione hanno individuato 2199 pubblicazioni su quest’argomento. Fortunatamente, se così si può dire, solo 44 avevano adottato una metodologia in grado di fornire dati interessanti. 

26 studi osservazionali hanno analizzato il microbiota intestinale di bambini atopici paragonandolo a quello di bambini non atopici. I risultati sono discordanti: alcuni studi non hanno rilevato differenze, altri hanno riscontrato una diminuzione della diversità microbica, mentre uno studio ha rilevato che un aumento di detta diversità era correlato allo sviluppo di una dermatite atopica. Non si può trarre quindi alcuna conclusione. Nemmeno gli studi che si sono focalizzati su una particolare specie batterica hanno dato risultati concludenti.
18 studi interventistici, che hanno coinvolto un totale di 2802 pazienti, hanno analizzato l'effetto della somministrazione orale di probiotici sulla composizione del microbiota fecale, sull'evoluzione clinica della DA e su una possibile correlazione tra i due. Ancora una volta, i risultati sono discordanti, ma la conclusione principale è che i probiotici agiscono sul microbiota, ma non incidono sull'evoluzione clinica della malattia. La questione continua a essere studiata e, com’è normale, i risultati saranno a volte incoraggianti a volte meno, ma questo non ci sorprende viste le incertezze che ancora sussistono in merito alla fisiopatologia generale della dermatite atopica e all'eterogeneità di questa malattia.

Il ciclo prurito-grattamento

Mack MR, Kim BS.

The Itch-Scratch Cycle: A Neuroimmune Perspective.

Trends Immunol 2019, publié en ligne le 27 Octobre 2018.

Potremmo definire questo circolo come vizioso; esso coinvolge tre sistemi biologici distinti: l'epidermide, il sistema immunologico e quello nervoso periferico. Data l’interazione esistente fra questi tre sistemi, intervenire su uno solo potrebbe bastare a interrompere il circolo vizioso e, di conseguenza, alleviare il prurito. Ad esempio, gli emollienti agiscono sull'epidermide, i cortisonici sull'infiammazione, gli inibitori di neuropeptidi sui neuroni periferici…tutti possono alleviare il prurito o, più specificamente, alcuni tipi di prurito.
In effetti, sebbene la dermatite atopica sia la più spettacolare tra le dermatosi pruriginose, esistono molte altre tipologie di prurito, di origine cutanea o generale, somatica o psicologica. Anche i modelli animali (murini) di grattamento sono numerosi, e molti hanno dimostrato il ruolo pruritogeno di una proteasi specifica o di una citochina particolare o di un neuropeptide. Il fatto di dimostrare che una molecola può indurre un comportamento pruriginoso in un modello animale invita a verificare se la sua inibizione in uno studio clinico potrebbe rivelarsi efficace per un tipo particolare di prurito. Ma sia gli studi clinici che sperimentali indicano chiaramente che un trattamento unico ed efficace contro tutti i tipi di prurito non sarà disponibile a breve. Tuttavia, molte terapie in fase di sviluppo hanno il potenziale per inibire una delle molecole coinvolte in una delle varietà cliniche di prurito e possono quindi interrompere il circolo del prurito.
Per quanto riguarda la dermatite atopica, i farmaci biologici che bloccano le citochine TH2, come il dupilumab (anti-IL-4 e IL-13), il nemolizumab (anti-IL-31) e molti altri ancora in fase di sviluppo, sono i primi trattamenti mirati anti-prurito. È possibile che nei casi in cui il meccanismo all’origine del prurito è complesso, come per la dermatite atopica, siano possibili più approcci per un singolo paziente, in base allo stadio della malattia, in modo da trattare di volta in volta l'epidermide, l'infiammazione immunologica e neurogena ovvero i tre livelli sui quali si può agire per cercare di interrompere il circolo vizioso del prurito atopico. 

Quattro gruppi di bambini atopici

Seo E, Yoon J, Jung S, Lee J, Lee BH, Yu J.

Phenotypes of atopic dermatitis identified by cluster analysis in early childhood.

J Dermatol 2019, publié en ligne le 6 Décembre 2018.

La grande eterogeneità della dermatite atopica ha prodotto numerosi tentativi di classificazione: DA intrinseca o estrinseca, dell'adulto o del bambino, localizzata o sistemica, con o senza mutazione della filaggrina, con o senza colonizzazione da stafilococco, ecc. Nessuno di questi tentativi ha raggiunto l’obiettivo che si era proposto, vale a dire definire gruppi o sottogruppi omogenei e distinti tali da permettere una terapia specifica basata sui principi della medicina personalizzata. 

Il team di pediatri coreani sta tentando un diverso approccio a questo problema procedendo a un'analisi dei gruppi o cluster analysis. Questa tecnica statistica permette di identificare, in seno a un gruppo eterogeneo, dei sottogruppi omogenei. I dati dettagliati riguardanti 11 variabili cliniche e biologiche di 572 bambini atopici di età inferiore ai 3 anni sono stati raccolti e sottoposti ad analisi. Sono stati individuati 4 gruppi: il gruppo A include bambini con DA insorta precocemente, che presentano livelli ematici di eosinofili e di IgE elevati e sensibilizzazioni allergiche; sono i bambini il cui punteggio SCORAD è in media il più alto. Il gruppo B, il più numeroso, include bambini con DA a esordio precoce, senza segni biologici di allergia. I bambini del gruppo C hanno una DA precoce, livelli elevati di leucociti circolanti e di proteina C-reattiva. I bambini del gruppo D presentano una DA insorta più tardivamente, IgE elevate e sensibilizzazioni allergiche.

Tra i numerosi parametri clinici e biologici considerati, l'età di esordio della malattia, l'età al momento della diagnosi, l'emocromo, il tasso di proteina C reattiva e le IgE totali sono i migliori predittori dell'appartenenza a uno dei 4 gruppi. Per il momento è difficile sapere a cosa potrà servire questa stratificazione della DA, ma un monitoraggio a lungo termine dei bambini potrebbe permettere di capire se una classificazione così elaborata è correlata al tipo di malattia atopica (DA localizzata o associata ad asma) e di proporre cure appropriate. Più in generale, nel caso in cui questa classificazione fosse ritenuta pertinente, si potrebbe adattare la terapia a ciascuno dei sottogruppi.

Con o senza stafilococchi?

Simpson EL, Villarreal M, Jepson B et al.

Patients with Atopic Dermatitis Colonized with Staphylococcus aureus Have a Distinct Phenotype and Endotype.

J Invest Dermatol 2018;138:2224-2233.

La questione della colonizzazione della cute atopica da parte di stafilococchi non è ancora del tutto chiara. È una semplice conseguenza di anomalie epidermiche? È causata da un deficit immunitario specifico? Le riacutizzazioni dell'eczema sono dovute alla colonizzazione da stafilococco? Lo studio non risponde a questi quesiti, ma sostiene che i pazienti atopici la cui pelle, lesionata o non lesionata, è colonizzata dallo stafilococco aureo costituiscono un gruppo particolare, diverso da quello dei pazienti non portatori di stafilococco aureo.

96 adulti atopici hanno partecipato allo studio: 51 portatori di stafilococco aureo (SA+) e 45 stafilococco aureo negativi (SA-). Un gruppo di controllo composto da soggetti non atopici e non portatori di stafilococco aureo è stato formato per comparare i dati. Numerosi parametri sono stati misurati: punteggio di gravità, scale del prurito, qualità di vita, funzioni epidermiche (perdita d'acqua, idratazione, pH) e biomarker sierici (tra i quali eosinofilia e IgE). Solo il prurito è simile nei due gruppi. Rispetto agli altri parametri, sia clinici che biologici, il gruppo SA+ presenta una dermatite atopica più grave. Ad esempio, il punteggio EASI medio è di 23.8 contro 8.6 nel gruppo SA-.

Si conferma inoltre che la colonizzazione da stafilococco è indipendente dalle mutazioni della filaggrina. Quindi, tale colonizzazione potrebbe essere un marker di gravità della DA. Le conseguenze terapeutiche di questo stato di fatto non sono discusse in questa sede. È noto che la maggior parte degli autori raccomanda di associare al trattamento anti-infiammatorio, prescritto per le riacutizzazioni acute da DA, un trattamento anti-infezione. Altri approcci sono in fase di studio.

Un trattamento intensivo può prevenire la marcia atopica?

Yamamoto-Hanada K, Kobayashi T, Williams HC et al.

Early aggressive intervention for infantile atopic dermatitis to prevent development of food allergy: a multicenter, investigator-blinded, randomized, parallel group controlled trial (PACI Study)-protocol for a randomized controlled trial.

Clin Transl Allergy 2018;8:47.

La prevenzione dell’evoluzione della malattia atopica è al centro delle discussioni sul trattamento della dermatite atopica del neonato e del bambino. In effetti, i trattamenti disponibili agiscono rapidamente sui sintomi dell'eczema, ma il loro impatto sull’evoluzione a lungo termine non è conosciuto. Molti dermatologi raccomandano di trattare precocemente e in modo intensivo la dermatite atopica, ma la validità di tale approccio non è mai stata provata. Tuttavia, i dati sulla rilevanza delle anomalie della barriera epidermica e il ruolo preventivo dei trattamenti emollienti supportano questa tesi.

La sensibilizzazione ad alcuni alimenti è la seconda manifestazione della marcia atopica, prima delle sensibilizzazioni dell'apparato respiratorio che intervengono in seguito. In Giappone, la prevalenza dell'allergia alimentare è del 9% nei neonati di età inferiore ai 12 mesi, i bambini affetti da DA severa presentano un rischio elevato di sviluppare un'allergia alimentare. La prevenzione riveste quindi un'importanza primaria. L'ipotesi di base del progetto è che un trattamento intensivo della dermatite atopica, eliminando l'iperpermeabilità epidermica, che è un fattore essenziale delle sensibilizzazioni intestinali, consentirebbe di prevenire le allergie alimentari. Gli autori presentano il protocollo dettagliato di uno studio clinico randomizzato di tipo pragmatico, chiamato PACI (Prevention of Allergy via Cutaneous Intervention). Questo studio prevede la partecipazione di 650 neonati atopici di età compresa tra le 7 e le 13 settimane. Saranno suddivisi in due gruppi. A tutti i neonati sarà applicato un emolliente due volte al giorno, i genitori beneficeranno inoltre di un'educazione terapeutica adeguata. I gruppi si differenziano per la modalità secondo la quale è somministrata la terapia corticoidea topica: i bambini del gruppo di controllo saranno curati secondo il metodo abituale, ”reattivo”, che consiste nel prescrivere i cortisoni topici unicamente nella fase infiammatoria acuta (eczema acuto).

L'altro gruppo seguirà un trattamento detto "intensivo", che consiste nell'utilizzo "pro-attivo" di cortisoni topici, applicati tutti i giorni, due volte al giorno per due settimane e in seguito due giorni a settimana per 6 mesi, ovvero per tutta la durata dello studio. Il trattamento pro-attivo è pensato per sopprimere le riacutizzazioni: lo scopo dello studio è capire se spariscono anche le allergie alimentari e, nel lungo periodo, quelle respiratorie.

Il risultato di questa sperimentazione ambiziosa sarà valutato in base alla prevalenza dell'allergia all'uovo, l'allergia alimentare più diffusa in Giappone e sulla base di numerosi parametri clinici della dermatite atopica. Saranno inoltre attentamente monitorati gli effetti secondari del trattamento. Sono state adottate tutte le precauzioni metodologiche necessarie affinché i risultati siano considerati validi. I dettagli del progetto PACI sono presentati in questa pubblicazione. Attendiamo con ottimismo i risultati.

Prevalenza della dermatite atopica nei paesi tropicali

Sánchez J, Sánchez A, Cardona R.

Critical review of ISAAC results for atopic dermatitis in tropical cities.

Rev Alerg Mex 2018;65:389-399.

Sappiamo che non è semplice diagnosticare la dermatite atopica. Ed è ancora più difficile quando si cerca di valutare la prevalenza della DA attraverso inchieste epidemiologiche di ampio respiro in cui la diagnosi si basa su dati tratti da questionari, senza esame clinico. È il caso del celebre studio ISAAC (International Studies of Asthma and Allergies in Childhood) pubblicato una ventina d'anni fa e considerato come lo studio più autorevole sulla questione. Questo studio ha coinvolto circa un milione di bambini in 50 paesi; la prevalenza della DA era molto variabile, i due estremi erano rappresentati da un lato dall'Albania (circa il 2%) e dall’altro dalla Nigeria e dalla Gran Bretagna (circa il 25%).

La prevalenza della DA in Francia è stata valutata tra il 10% e il 15%. I dati sono stati ottenuti chiedendo ai genitori se il loro bambino era affetto da dermatosi pruriginosa. Va detto che, malgrado tutte le precauzioni prese riguardo alla metodologia e alla traduzione, esistono numerosi ostacoli alla generalizzazione dei criteri britannici di DA al resto del pianeta. Prima di concludere che la dermatite atopica è diversa nei paesi temperati rispetto a quelli tropicali, è necessaria una valutazione critica della metodologia ISAAC ed è questo che gli studiosi messicani propongono di fare. Secondo lo studio ISAAC, la prevalenza della DA nelle città tropicali, ad esempio in America latina, è intorno al 23% contro il 15% nelle regioni subtropicali. Ma nelle regioni tropicali, molte dermatosi (frequenti nei bambini) presentano caratteristiche cliniche (eruzioni pruriginose) che possono essere confuse con quelle della DA. Quelle principali sono la sudamina, comune tra i bambini nei paesi caldi, e la scabbia.

Quando la prevalenza della DA non è più valutata chiedendo il parere dei genitori, ma esaminando i bambini, si ottengono dati molto diversi: se l'esame è eseguito da operatori sanitari formati, la prevalenza si abbassa al 15%, quando sono i medici a condurre l'esame, la prevalenza è del 7%, vale a dire identica a quella valutata con lo stesso metodo nei paesi non tropicali. Gli autori elencano tutti i problemi che porterebbero a rivedere i risultati ottenuti dallo studio ISAAC e da molti altri studi simili, che non prevedono l'esame clinico dei bambini. 

I fattori di persistenza della dermatite atopica

Thorsteinsdottir S, Stokholm J, Thyssen JP et al.

Genetic, Clinical, and Environmental Factors Associated With Persistent Atopic Dermatitis in Childhood.

JAMA Dermatol 2019, publié en ligne le 14 Novembre 2018.

A Copenaghen, tra il 1998 e il 2015, è stata condotta una sperimentazione clinica che ha coinvolto 411 bambini nati da madri asmatiche e quindi con un elevato rischio di sviluppare un'atopia. Dei 411 bambini, 166 hanno sviluppato una dermatite atopica durante l'infanzia.

Si noti che la diagnosi riposava sui criteri clinici molto precisi introdotti da Hanifin e Rajka e che la gravità era misurata con SCORAD obiettivo, anch'esso molto preciso. All'età di 13 anni, solamente un quarto dei bambini (40) presentava ancora segni di DA. Lo scopo dello studio era di determinare le cause di questa persistenza. In effetti, ce ne sono molti: un punteggio genetico che analizza le varianti della filaggrina, la presenza d'asma e di dermatite atopica nel padre (tutte le madri erano asmatiche), un elevato ceto sociale, e anche alcuni criteri minori introdotti da Hanifin e Rajka. Si tratta della cosiddetta piega palpebrale di Dennie-Morgan, delle pieghe cervicali, di un dermografismo bianco, dell'intolleranza alla lana, del sudore pruriginoso e di una tendenza a sviluppare infezioni cutanee e allergie alimentari. La gravità dell'eczema al momento della diagnosi è anch'essa un fattore di persistenza della DA nell'adolescenza.

Non è sicuro che questi dati possano essere generalizzati a una popolazione atopica non selezionata, ma il valore dei criteri clinici minori sarà mantenuto nel tentativo di fornire una prognosi e proporre cure appropriate.

Sonno ed eczema: un rapporto complesso

Chang YS, Chiang BL.

Sleep disorders and atopic dermatitis: A 2-way street?

J Allergy Clin Immunol 2018;142:1033-1040.

Oltre l'80% dei pazienti atopici lamenta disturbi del sonno, l'importanza di questi disturbi e il loro impatto sulla qualità di vita sono riconosciuti, ma sono spesso considerati come una semplice conseguenza del prurito. Questo fattore andrebbe forse analizzato più attentamente. Non sarà semplice perché la definizione stessa è complessa. Misurare questi disturbi in modo oggettivo sarebbe ovviamente interessante, ma le polisonnografie sono difficili da realizzare e anche la semplice actigrafia è poco praticata. Ci si deve accontentare dei dati tratti dai questionari, come nel caso del prurito, un altro sintomo importante della DA.

Clinicamente, si distinguono vari disturbi del sonno: difficoltà ad addormentarsi, risvegli notturni, risveglio difficile, sonnolenza diurna, qualità del sonno, disturbi respiratori (russamenti, apnee). Chi è affetto da atopia presenta più frequentemente queste anomalie, rispetto a chi non lo è. Le conseguenze dei disturbi del sonno sono: disturbi dell'umore, diminuzione dell'attenzione e difficoltà di apprendimento. I disturbi del sonno si ripercuotono sulla vita familiare, sociale, scolastica e professionale. Il meccanismo di questi disturbi nella DA non è univoco, pare che siano implicati più fattori: certamente i movimenti e il grattamento, ma anche alterazioni dei neuropeptidi e delle citochine a effetto neurotropo, come l’IL-31.

Sono stati presi in considerazione i disturbi del ritmo circadiano di secrezione di numerosi ormoni (cortisolo) e citochine il cui equilibrio influenza il sonno. Il metabolismo della melatonina potrebbe anch'esso giocare un ruolo. Quindi, disturbi del sonno e dermatite atopica hanno rapporti bidirezionali e anche in questo caso si può parlare di circolo vizioso. Allo stato attuale, non c'è nessuna raccomandazione specifica riguardante i disturbi del sonno. Gli autori propongono un albero decisionale nel quale sono indicati approcci specifici nel caso in cui i disturbi del sonno dovessero persistere dopo il trattamento corretto dell'eczema: antistaminici sedativi, melatonina e anche benzodiazepine e tecniche comportamentali.

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