Notizie mediche sull'eczema a cura del dottor Daniel Wallach - luglio 2019

Notizie mediche sull'eczema a cura del dottor Daniel Wallach - luglio 2019

Notizie mediche sull'eczema a cura del dottor Daniel Wallach - luglio 2019

Scopri la terza rassegna stampa medica del 2019 a cura del dott. Wallach

  • •    "Il dupilumab nella vita reale"
    •    "Congiuntiviti - Atopia - Dupilumab"
    •    "Qual è la realtà dei trattamenti topici?"
    •    "Le prescrizioni di bagni emollienti"
    •    "Il trattamento della DA in gravidanza"
    •    "Come gestire l'effetto placebo?"
    •    ...

"Il dupilumab nella vita reale"

Faiz S, Giovannelli J, Podevin C et al, Groupe français de recherche sur l’eczéma atopique (GREAT).

Effectiveness and safety of dupilumab for the treatment of atopic dermatitis in a real-life French multicenter adult cohort.

J Am Acad Dermatol 2019 ;81:143-151.

La sperimentazione clinica di medicinali è una scienza basata su protocolli ben precisi. Le sperimentazioni precliniche permettono di conoscere l’eventuale tossicità e di trovare i dosaggi ottimali di un medicinale, le sperimentazioni di fase 3 determinano l'efficacia del medicinale somministrato a centinaia di pazienti, facendo il confronto con i pazienti trattati con un placebo o con un medicinale di riferimento. In seguito, se i risultati sono convincenti, il medicinale è commercializzato. E poi? Un tempo erano eseguiti gli studi detti di fase 4, condotti dalle industrie farmaceutiche a fini esclusivamente o principalmente promozionali. Ma le cose stanno cambiando. L’articolo di cui parliamo tratta dell'efficacia e della sicurezza del dupilumab «nella vita reale». Che cosa significa? Ci si è resi conto che gli studi clinici controllati della fase 3, compresi quelli randomizzati in doppio cieco contro placebo, che costituiscono il massimo dell'obiettività farmaceutica, hanno certamente molte qualità, ma anche alcune carenze. Per questi studi vengono "arruolati" pazienti altamente selezionati, senza antecedenti rilevanti, senza comorbilità, che non seguono altri trattamenti, ecc. Una volta immessi nel mercato, nella cosiddetta "vita reale", i medicinali sono prescritti anche a pazienti che non sarebbero stati inclusi in una sperimentazione clinica. E non sempre questi pazienti reagiscono come ci si aspetterebbe.

In Francia, il dupilumab è stato prescritto dal marzo del 2017 a pazienti atopici gravi seguiti in ambiente ospedaliero (quindi anch'essi selezionati, ma in modo diverso da quelli arruolati per le sperimentazioni cliniche). Fino ad aprile del 2018 è stato somministrato il farmaco a 530 pazienti, di cui 241, seguiti in 29 centri, hanno partecipato al presente studio clinico, non randomizzato né controllato, ma a ogni modo attentamente monitorato dai medici del gruppo GREAT. Si tratta di adulti atopici affetti da forme gravi, con uno SCORAD medio di 56; due terzi di essi erano asmatici; a tutti era stato precedentemente somministrato un trattamento sistemico: al 75% dei pazienti ciclosporina e al 54% metotrexato. Durante l'assunzione di dupilumab, il 79% dei pazienti utilizzava anche cortisonici topici, ma al riguardo non abbiamo informazioni dettagliate. Il follow-up è durato in media solamente 3,8 mesi, probabilmente un giorno saranno disponibili dati raccolti su un periodo più lungo. Per quanto riguarda l’efficacia, i risultati sono molto simili a quelli degli studi controllati: il 16,6% dei pazienti ottiene un punteggio SCORAD di 75, il 48,8% ottiene un punteggio EASI di 75. Questi punteggi di gravità diminuiscono in media del 50% circa; ad esempio, lo SCORAD mediano passa da 56 a 25. I risultati sono stati invece una sorpresa per quanto riguarda la tolleranza. Mentre negli studi controllati soltanto l'8% circa dei pazienti trattati con dupilumab presentava una congiuntivite, in questo caso l’effetto indesiderato si è manifestato nel 38% dei pazienti (84 casi). La metodologia seguita per questo studio non permette di rilevare altri dettagli su tali congiuntiviti, che non sono infettive e sembrano di tipo allergico. In ogni caso, tali intolleranze hanno portato all'interruzione del trattamento solo in 10 casi. È stato osservato un secondo effetto indesiderato: delle ipereosinofilie del sangue, tuttavia anche in questo caso benigne. Ma questi due effetti collaterali saranno oggetto di analisi più approfondite. È chiaro che l'ottimizzazione delle metodologie di follow-up dei medicinali commercializzati costituisce un progresso apprezzabile. 

"Congiuntiviti - Atopia - Dupilumab"

Thyssen JP, de Bruin-Weller MS, Paller AS et al. Conjunctivitis in atopic dermatitis patients with

and without dupilumab therapy – International Eczema Council survey and opinion.

JEADV 2019; 33: 1224-1231.

L'incidenza elevata delle congiuntiviti nei pazienti trattati con dupilumab è quindi una sorpresa. Per il momento sono state formulate solo ipotesi riguardo alla loro fisiopatologia e non ci sono certezze rispetto al trattamento. Se è vero che le congiuntiviti sono in gran parte benigne, è vero anche che pochi dermatologi sanno distinguere una congiuntivite benigna da una cheratocongiuntivite potenzialmente grave. In attesa di maggiori informazioni, possiamo consultare il parere di 46 esperti di 19 paesi riuniti in seno all'Eczema International Council, che hanno studiato questo nuovo problema. Il gruppo è formato da dermatologi o dermatologi-allergologi, tutti esperti di dermatite atopica, ma non comprende oftalmologi. Che cosa ci consigliano?
Ci consigliano di:

(1) Includere nell’esame di follow-up dei pazienti atopici domande riguardanti gli antecedenti oftalmologici;

(2) Capire se i pazienti erano soggetti a congiuntivite prima di iniziare il trattamento con dupilumab;

(3) Prescrivere il dupilumab nonostante precedenti episodi di congiuntiviti qualora la somministrazione sia indicata;

(4) In caso di comparsa di congiuntivite durante il trattamento con dupilumab, proseguire il trattamento in attesa del parere dell’oftalmologo. Il parere dell’oftalmologo è indispensabile, in particolare prima di un’eventuale prescrizione di cortisonici oftalmici. 

Alcuni esperti consigliano di prescrivere sistematicamente gocce oculari per idratare e lubrificare (lacrime artificiali).

La conclusione, del tutto provvisoria, è che in caso di sintomi oculari occorre prevedere un follow-up congiunto dermatologico/oftalmologico. Si attendono quindi con grande interesse raccomandazioni sostenute da prove.  

Qual è la realtà dei trattamenti topici?

Choi JY, Dawe R, Ibbotson S, Fleming C, Doney A, Foerster J.

Topical treatments in atopic dermatitis: unexpectedly low use of emollients; use of topical corticosteroid is higher in

juvenile patients, higher in male vs females, and shows independent associations with asthma and depression

Br J Dermatol 2019

Anche questo articolo ci riporta alla vita reale: non quindi a quella dei soggetti atopici gravi che ricevono un trattamento sistemico in ospedale, bensì a quella della maggioranza dei pazienti, seguiti da medici di base e trattati con medicinali topici, emollienti, cortisonici topici. Nel caso in esame, si tratta di pazienti scozzesi. La Scozia è caratterizzata dalla relativa frequenza dei casi di dermatite atopica, i medici di base hanno quindi consuetudine con questa malattia e i pazienti, adulti e bambini, sono seguiti al National Health Service. L'utilizzo di cartelle cliniche informatizzate permette di consultare le diagnosi, i resoconti delle visite specialistiche o delle fototerapie e le prescrizioni. In questo modo, la questione del rispetto delle prescrizioni terapeutiche, la quantità di medicinali topici effettivamente utilizzata e la loro adeguatezza alle raccomandazioni ufficiali può essere affrontata a livello di "big data".

Su una popolazione di 450 000 pazienti iscritti nel sistema sanitario, gli autori hanno selezionato quelli che in base ai criteri attuali rientravano, con buona probabilità, nei casi di DA "da moderata a severa". I pazienti selezionati, almeno così pensano gli autori, potrebbero essere candidati a un trattamento sistemico. Si tratta di 844 pazienti per i quali sono state emesse, negli ultimi dodici mesi, 29 929 prescrizioni. 

Per quanto riguarda l'utilizzo di cortisonici topici, la quantità media mensile in grammi va da 38,1 (per gli adulti) a 49,2 (per i soggetti di età inferiore ai 16 anni), quantità considerata normale o in ogni caso non eccessiva. Tra i fattori che contribuiscono a un consumo più importante di cortisonici, troviamo l'asma, segno di un'atopia più grave e, inaspettatamente, i trattamenti anti-depressivi, elemento questo che pone l’accento sull'impatto psicologico della dermatite atopica. Per quanto riguarda gli emollienti, i risultati indicano un notevole sottoutilizzo: in media 9,6 g al giorno, molto inferiore agli 85 g al giorno per un adulto e ai 35 g al giorno per un bambino raccomandati dalle linee guida ufficiali. La conclusione principale degli autori è che una migliore informazione dei pazienti e dei prescrittori riguardo all’utilizzo adeguato degli emollienti potrebbe diminuire la gravità e la frequenza delle riacutizzazioni. 

Questo approccio innovativo presenta chiaramente dei vantaggi e dei limiti ma ha il pregio di proporre una nuova visione del paziente atopico seguito in medicina generale, visione che va a completare le informazioni raccolte dagli specialisti.   

Le prescrizioni di bagni emollienti

Ganatra N, Ban L, Harman K, Thomas K.

How often are bath emollients prescribed to children with atopic eczema in primary care in England?

A cross-sectional study.

Br J Dermatol 2019;180:1252-1253.

Il trattamento con emollienti dovrebbe far parte della vita quotidiana di una persona atopica. La cura comprende l'utilizzo di syndet, meno aggressivo del sapone, e l'applicazione di un emolliente che rimane sulla pelle (leave-on product in inglese). Molti completano la cura con un prodotto idratante da aggiungere all'acqua del bagno, sebbene di recente uno studio clinico controllato abbia dimostrato l'assenza di benefici di tale pratica. Gli autori dello studio si sono chiesti quali fossero le pratiche in uso in Gran Bretagna, paese in cui i bambini atopici sono seguiti da medici di base e dove alcuni emollienti, considerati come efficaci, sono rimborsati dal National Health Service. Per lo studio sono state interrogate le banche dati di medicina generale che contengono le diagnosi e le prescrizioni rimborsabili di tutta la popolazione. 13 618 cartelle di bambini atopici, tre quarti dei quali di età inferiore ai cinque anni, sono state oggetto di studio. Al 34% dei bambini era stato prescritto un bagno emolliente, per il 5% dei bambini senza aggiunta di un idratante e per il 29% con un supplemento di crema idratante. Al 75% dei bambini era stata prescritta una crema idratante e al 20% nessun trattamento idratante. In totale quindi le prescrizioni effettuate per un certo numero di bambini sono inadeguate perché o non prevedono un trattamento idratante o prevedono unicamente un prodotto per il bagno. L'età gioca un ruolo nella prescrizione perché i bambini di età inferiore ai due anni sono quelli che utilizzano maggiormente i trattamenti idratanti nell'acqua del bagno. Gli autori considerano che i bambini appartenenti a ceti sociali più svantaggiati abbiano ricevuto più bagni emollienti, ma questa differenza potrebbe essere legata al fatto che i bambini provenienti da ceti sociali meno svantaggiati utilizzano prodotti non rimborsabili. Sulla base dello studio succitato, che sostiene l'inefficacia dei bagni idratanti, gli autori pensano che non sia necessario prescriverli e nemmeno rimborsarli. Ritengono inoltre che sarebbe opportuno informare i medici di base sulla necessità di prescrivere più frequentemente le creme idratanti.

Il trattamento della dermatite atopica in gravidanza

Vestergaard C, Wollenberg A, Barbarot S, et al.

European task force on atopic dermatitis position paper: treatment of parental atopic dermatitis during preconception, pregnancy and lactation period.

J Eur Acad Dermatol Venereol 2019, publié en ligne le 23 Juin

 

Gli esperti della "Task Force" europea sulla dermatite atopica propongono in questo articolo alcune raccomandazioni per il trattamento di giovani adulte che intendono procreare, per le donne incinte o che stanno allattando. La questione di un'eventuale influenza di questi trattamenti sulla dermatite atopica del futuro bebè è, come risaputo, poco consensuale e non è stata presa in considerazione in questo studio. Due insidie minacciano le donne atopiche in gravidanza: una sospensione non motivata dei trattamenti con conseguente ripresa delle riacutizzazioni e la prescrizione di trattamenti che comportano un rischio di malformazioni fetali. Lo studio che presentiamo dovrebbe rassicurare medici e pazienti. Innanzitutto, gli emollienti, che sono la base del trattamento sul quale questi esperti insistono, possono essere utilizzati senza timore; forse è addirittura l'occasione di apprezzarne tutti i vantaggi prescrivendo, ad esempio, bendaggi occlusivi. È ormai accertato che i cortisonici topici non aumentano il rischio di malformazioni fetali. I prodotti di media potenza sono da preferire, si eviteranno quindi i cortisoni topici più potenti, così come il fluticasone propionato. Quando la quantità necessaria eccede i 200 g al mese, si assocerà una fototerapia senza psoraleni. Non sono previste restrizioni nemmeno per gli inibitori della calcineurina. Se malgrado questi trattamenti la DA non è controllata, è bene sapere che la ciclosporina può essere utilizzata durante la gravidanza e l'allattamento. Allo stesso modo, le cure brevi a base di cortisonici orali, che alcuni preconizzano nonostante l'avviso negativo degli esperti, non causano problemi supplementari durante la gravidanza. Le pazienti che assumono l'azatioprina possono continuare il trattamento. Si eviteranno invece gli altri trattamenti immunosoppressori, d'altronde raramente utilizzati nella cura della dermatite atopica. Allo stesso modo, in assenza di dati, si ritiene che l’uso del dupilumab sia controindicato. Infine, per i giovani che progettano di diventare padri, si raccomanda d'interrompere il metotrexato almeno tre mesi prima di un eventuale concepimento. 

Come gestire l'effetto placebo?

Lee HH, Patel KR, Rastogi S, Singam V, Vakharia PP, Chopra R, Silverberg JI.

Placebo-responses in randomized controlled trials for systemic therapy in atopic dermatitis:

a systematic review and meta-analysis.

J Am Acad Dermatol 2019, , pubblicato online il 13 giugno

 

L'effetto placebo è benefico per i pazienti: non rischiano effetti collaterali e beneficiano di un miglioramento apprezzabile. Per i farmacologi le cose sono più complicate. Molti trattamenti un tempo ritenuti soddisfacenti sono stati screditati quando ci si è accorti che non erano più efficaci di un placebo. La metodologia degli studi clinici è stata elaborata in gran parte per determinare se un nuovo trattamento presenta una reale efficacia. Ma nel caso della dermatite atopica le cose sono ancora più complicate. Sappiamo che la malattia evolve alternando fasi di riacutizzazioni e remissioni spontanee e che i fattori psicologici rivestono una notevole importanza. Inoltre, il sintomo più importante, il prurito, è per essenza soggettivo. Occorre inoltre sapere che l'ampiezza dell'effetto placebo varia in base al criterio o all'insieme dei criteri di valutazione utilizzati. Quindi, in certi studi clinici, il braccio placebo otteneva risultati talmente importanti da essere difficilmente superabili. 

Il team di Jonathan Silverberg ha studiato questo problema esaminando 64 studi clinici controllati di trattamenti sistemici (orali o somministrati tramite iniezione) della DA, pubblicati tra il 2007 e il 2018 e che includevano un gruppo placebo. Il team ha esaminato la metodologia utilizzata per gli studi per cercare di trovare i fattori di "rischio" nel caso in cui l’effetto placebo fosse particolarmente rilevante. Questi sono: la durata dello studio (più di tre mesi), una percentuale di uomini nettamente superiore a quella delle donne, un numero limitato di braccia di trattamento, punteggi di prurito elevati all'inizio dello studio e l'assenza di studi in cieco nelle valutazioni. I numerosi studi per i quali i trattamenti topici erano concessi - quasi sempre gli emollienti, spesso i cortisonici topici- sono quelli che registrano l'effetto placebo più forte in quanto a quest’ultimo è associato l’effetto del trattamento locale.

Per evitare un effetto placebo, occorre quindi prevedere uno studio clinico di breve durata, con più braccia, un equilibrio tra i sessi e un doppio o triplo cieco (che include le persone che analizzano i dati). Devono essere evitati anche i trattamenti topici, anche se questo solleva un problema di difficile soluzione: se si vietano i trattamenti topici, solamente i pazienti affetti da forme lievi saranno interessati e con l’inclusione di tali pazienti l'effetto del trattamento sistemico sarà difficilmente valutabile. 

Un nuovo approccio terapeutico

Lee YW, Won CH, Jung K et al.

Efficacy and safety of PAC-14028 cream - a novel, topical, nonsteroidal, selective TRPV1 antagonist in patients with

mild-to-moderate atopic dermatitis: a phase IIb randomized trial.

Br J Dermatol 2019;180:1030-1038.

Gli attuali trattamenti medicamentosi della dermatite atopica mirano a controllare l'infiammazione immunologica agendo sulle molecole e le cellule dell'ipersensibilità TH2. Un nuovo approccio è proposto da un team coreano che sviluppa un antagonista del recettore TRPV1 noto come PAC-14028 o asivatrep. Il recettore TRPV1 è un canale ionico che gioca un ruolo essenziale nell'infiammazione neurogenica e nel prurito. È presente nei neuroni sensoriali e anche nei cheratinociti; è attivato dalla capsaicina, dal calore e da vari stimoli; partecipa anche al prurito indotto dall'interleuchina IL-31. L'attivazione di TRPV1 produce il rilascio di neuropeptidi come la sostanza P, CGRP ed è considerato un mediatore essenziale del prurito atopico. Esperimenti con i topi hanno dimostrato che l'attivazione di TRPV1 non solo stimola la risposta pruriginosa, ma altera la funzione barriera dell'epidermide e aumenta l'infiammazione. Tutto questo giustifica uno sviluppo clinico e l’articolo di cui rendiamo conto riferisce di una sperimentazione di fase 2b: sono confrontate tre creme contenenti concentrazioni diverse di PAC-14028 e una crema eccipiente. La sperimentazione prevede di applicare il trattamento su adulti atopici, due volte al giorno per otto settimane. Il principale criterio di valutazione è il punteggio IGA e per questo criterio le creme attive (soprattutto quelle con una concentrazione dell'1%) sono significativamente superiori alla crema con eccipiente. Per altri criteri (SCORAD, EASI, prurito), le differenze sono anch'esse a favore dell'attivo. La tolleranza di PAC-14028 non dà particolari problemi. Gli autori pensano quindi a una sperimentazione di fase 3, con una concentrazione ridotta a l’1%. 

Il ruolo degli stafilococchi intestinali nei neonati

Nowrouzian FL, Ljung A, Nilsson S, Hesselmar B, Adlerberth I, Wold AE.

Neonatal gut colonization by Staphylococcus aureus strains with certain adhesins and superantigens is negatively

associated with subsequent development of atopic eczema.

Br J Dermatol 2019;180:1481-1488.

Lo studio clinico ha coinvolto 65 bambini che vivono in zone rurali della Svezia meridionale. Sebbene non sia certo i risultati sarebbero stati gli stessi in altre zone, rimangono comunque molto interessanti. Gli autori hanno eseguito uno studio approfondito delle caratteristiche genetiche degli stafilococchi che colonizzano il tratto gastrointestinale alla nascita e nei primi mesi di vita, e in particolare nei primi due mesi di vita, prima che si manifestino eventuali reazioni atopiche. Questo permette di capire se i bambini che sviluppano una dermatite atopica entro i 18 mesi avevano fin da subito una particolare flora intestinale di stafilococchi. Sul piano quantitativo non sono state registrate differenze tra i futuri atopici e gli altri neonati. Sul piano qualitativo invece, lo studio rileva dati interessanti: i futuri atopici sono meno spesso portatori di stafilococchi particolarmente virulenti. Si tratta di ceppi che possiedono geni codificanti per i superantigeni enterotossigeni (gene egc) e per la proteina trasportatrice di elastina (gene ebp). Ad esempio, il gene SelM, che codifica per l’enterotossina M, è presente nel 71% dei 48 non atopici, e solamente nell'11% dei 9 atopici di questa piccola serie di pazienti.

Questi risultati, che andrebbero confermati su più vasta scala, convalidano l'ipotesi igienista e anche quella di una patogenesi "inside-out" della dermatite atopica. Sarebbe quindi una carenza di stafilococchi fortemente immunostimolanti che orienterebbe il sistema immunitario verso una predominanza TH2 (contro una predominanza TH17 nei non atopici) che ha come conseguenza le anomalie di barriera, sia intestinale che cutanea. 

Date

«Nella pelle di Xavier», il primo libro per bambini scritto da Xavier Léost, paziente esperto

Intervista a Xavier Léost, paziente esperto, per l’uscita del suo primo libro per bambini «Nella pelle di Xavier», sul tema del bullismo a scuola. Un libro ispirato alla sua storia personale.

Saperne di più

Giornata dedicata alla silvoterapia «Stile di vita e salute»

Domenica 11 luglio 2021, la Fondazione Eczema ha organizzato nella Stazione Termale Avène la giornata «Stile di vita e salute» o come diventare protagonisti della propria salute agendo sul proprio stile di vita.

Saperne di più