Notizie mediche sull'eczema a cura del dottor Daniel Wallach - ottobre 2019

Notizie mediche sull'eczema a cura del dottor Daniel Wallach - ottobre 2019

Notizie mediche sull'eczema a cura del dottor Daniel Wallach - ottobre 2019

Scopri la quarta rassegna stampa scientifica del 2019 a cura del dott. Wallach:

  • "Continua lo sviluppo del nemolizumab"
  • "Gli effetti del dupilumab sull'atopia sistemica"
  • "Le congiuntiviti nei pazienti trattati con dupilumab"
  • "Stafilococchi e dermatite atopica"
  • "I primi passi della batterioterapia"
  • "Verso l'armonizzazione internazionale dei dossier"

Continua lo sviluppo del nemolizumab

Silverberg JI, Pinter A, Pulka G et al.

Phase 2b Randomized Study of Nemolizumab in Adults with Moderate-Severe Atopic Dermatitis and Severe Pruritus.

J Allergy Clin Immunol 2019, pubblicato online il 23 agosto.

L'interleuchina IL-31 è una delle citochine coinvolte nella fisiopatologia della dermatite atopica e il suo ruolo è particolare. In effetti, svolge diverse azioni potenzialmente interessanti, una di queste consiste nel stimolare, attraverso recettori specifici, i neuroni responsabili del prurito. Il nemolizumab, un anticorpo monoclonale diretto contro il recettore alfa dell'IL-31, dovrebbe quindi essere, dopo il dupilumab, il secondo farmaco biologico messo a disposizione dei pazienti atopici affetti da un eczema non controllato da un trattamento topico.      

Dopo i primi risultati clinici incoraggianti, questo studio clinico multicentrico internazionale ha consentito di stabilire la dose ottimale di nemolizumab e di conoscere l'efficacia di tale medicinale nei pazienti che continuano il trattamento a base di creme idratanti e cortisonici topici, come di solito avviene.

Lo studio clinico ha coinvolto 226 pazienti atopici adulti che presentano una DA grave, diffusa, in grado di alterare la qualità di vita e di causare pruriti importanti. I pazienti sono stati ripartiti in quattro gruppi e sono stati trattati per 24 settimane con iniezioni sottocutanee mensili di nemolizumab (10 mg, 30 mg o 90 mg dopo una dose di carico iniziale) o con placebo. Per stabilire i criteri di valutazione si è tenuto conto della gravità della DA (EASI), di prurito (NRS) e della qualità di vita (DLQI).

I risultati sono positivi rispetto a tutti e tre i criteri e il dosaggio ottimale è di 30 mg, somministrato tramite iniezione mensile, e sarà probabilmente mantenuto tale per i prossimi studi. I miglioramenti sono stati rapidi e, nel gruppo che ha ricevuto la dose di 30 mg, si sono rivelati di molto superiori a quelli del placebo per tutti i criteri e a ogni controllo. Notiamo che a 24 settimane, il punteggio EASI è sceso del 68.8% nel gruppo trattato con nemolizumab, contro il 51% per il gruppo placebo. Per quanto riguarda il prurito, i miglioramenti medi sono rispettivamente del 67.3% e del 35.8%. Non c'è una relazione dose-risposta, nel gruppo trattato con 90 mg i risultati sono meno positivi di quelli del gruppo trattato con 30 mg. L'uso di cortisonici topici a bassa o media potenza è stato monitorato attentamente: i pazienti del gruppo placebo hanno utilizzato 233 g in media per un periodo di 6 mesi e quelli del gruppo 30 mg, 168 g. Alcuni pazienti hanno dovuto interrompere la partecipazione allo studio clinico e ricorrere a trattamenti topici o sistemici più efficaci (detti di salvataggio). Anche in questo caso, sono più numerosi nel gruppo placebo: 13 contro 7. Di conseguenza l’efficacia del nemolizumab è stata confermata per l'insieme dei criteri di valutazione.   

La tolleranza al nemolizumab è buona, sono state segnalate solo alcune infezioni otorinolaringoiatriche lievi. Non sono stati menzionati effetti collaterali oftalmologici, è possibile tuttavia che non siano stati cercati con particolare attenzione. Sappiamo che nel caso del dupilumab, di cui parleremo in seguito, i primi studi clinici non avevano rilevato problemi di congiuntivite. Come per tutti i nuovi medicinali, solo un utilizzo su larga scala "nella vita reale" permette di conoscerne il profilo di sicurezza.

Gli effetti del dupilumab sull'atopia sistemica

Tauber M, Apoil PA, Richet C et al.

Effect of dupilumab on atopic manifestations in patients treated for atopic dermatitis in real-life practice.

Br J Dermatol 2019;180:1551-1552.

Gli autori di questo breve articolo sono dermatologi, pneumologi, otorinolaringoiatri, oftalmologi, immunologi provenienti da Tolosa. I 19 pazienti, monitorati durante il trattamento con dupilumab, erano affetti da un'atopia particolarmente grave. In effetti, soffrivano tutti di una dermatite atopica grave, resistente ai trattamenti topici e avevano ottenuto uno SCORAD medio di 49. 15 pazienti soffrivano d'asma, misurata con precisione, e 15 erano affetti da rinocongiuntivite. All'esame oftalmologico iniziale, 10 pazienti presentavano un'anomalia oculare, una congiuntivite e alcune xeroftalmie, blefariti, papille congiuntivali. Dopo 4 mesi di trattamento, lo SCORAD era diminuito in media del 55% e di oltre il 75% per il 22% dei pazienti. Alcuni parametri respiratori erano migliorati. Da un punto di vista oftalmico si è rilavato l’insorgenza di congiuntiviti, una grave cheratocongiuntivite bilaterale o l’aggravamento di congiuntiviti pre-esistenti. Nessun paziente ha però interrotto il trattamento. I segni otorinolaringoiatrici erano stabili o presentavano miglioramenti. Uno studio clinico con pochi pazienti non permette una conclusione definitiva, ma permette di valutare nella giusta misura la necessità di un regolare follow-up oftalmologico.  

Le congiuntiviti in pazienti trattati con dupilumab

Akinlade B, Guttman-Yassky E, de Bruin-Weller M et al.

Conjunctivitis in dupilumab clinical trials.

Br J Dermatol 2019;181:459-473.

I responsabili di Regeneron e Sanofi, insieme ad alcuni esperti clinici, esaminano in questo articolo le congiuntiviti segnalate durante gli studi clinici che hanno portato alla commercializzazione del dupilumab. All'inizio degli studi clinici non si era a conoscenza di questo effetto collaterale e di conseguenza non è stato cercato sistematicamente. Per questo motivo le congiuntiviti sono state spesso riportate in modo impreciso, non sono state esaminate oftalmologicamente e sono in definitiva poco conosciute. Durante gli studi clinici del dupilumab per la cura della dermatite atopica ci si è accorti che queste congiuntiviti erano molto più frequenti nei pazienti trattati con il medicinale rispetto a quelli che ricevevano il placebo. I dati sono variabili, ma si può ritenere che circa il 20% dei pazienti sono interessati da questo effetto collaterale e adesso sappiamo che nel corso del monitoraggio "nella vita reale" sono emersi dati ancora più rilevanti (fino al 40%). Al contrario, negli studi clinici del dupilumab eseguiti per la cura delle atopie respiratorie (asma), non sono stati osservati molti casi di congiuntivite. Sono quindi messi in causa sia l'anomalia della barriera epiteliale (palpebra, congiuntiva, cornea) della DA sia il dupilumab. I fattori che favoriscono le congiuntiviti nei pazienti trattati con dupilumab sono la gravità iniziale della DA e l’esistenza di precedenti episodi di congiuntivite. La natura di queste congiuntiviti, atopica, allergica, infettiva o altro, non è stata determinata. L'evoluzione è sempre stata benigna e solamente due pazienti, sui 2629 coinvolti nelle sperimentazioni, hanno dovuto interrompere il trattamento, uno dei quali a causa di una cheratite. Il trattamento non è ancora stato codificato; i pazienti hanno ricevuto cortisonici topici, inibitori della calcineurina, antibiotici, stabilizzatori dei mastociti, antistaminici, ma ad oggi non è stata formulata una conclusione chiara. Sul piano fisiopatologico sono state formulate diverse ipotesi tra le quali le risposte immuni, il disequilibro delle citochine, il ruolo dei Demodex, i fattori mucosali, ma come si dice spesso "saranno necessari ulteriori studi". In un prossimo futuro gli oftalmologi parteciperanno alle sperimentazioni per capire meglio, prevenire e trattare queste congiuntiviti. Va perciò rilevato l'interesse del monitoraggio dei farmaci dopo l'immissione in commercio, interesse ormai ampiamente riconosciuto.  

Stafilococchi e dermatite atopica

Kim J, Kim BE, Ahn K, Leung DYM.

Interactions Between Atopic Dermatitis and Staphylococcus aureus Infection: Clinical Implications.

Allergy Asthma Immunol Res 2019;11:593-603.

Spulciando il Medline si trovano 1027 articoli archiviati con le parole chiave «atopic dermatis» e «stafilococco». Il che la dice lunga sulla complessità del problema, possiamo quindi congratularci con David Leung e i suoi collaboratori per il tentativo di sintesi. Da decenni è noto che gli stafilococchi causano da un lato infezioni (impetigine, cellulite, setticemia) e dall'altro interagiscono in modo complesso con la pelle atopica. In questo caso non si può parlare di causa, ma piuttosto di una serie d’interazioni particolarmente difficili da decifrare. La pelle atopica favorisce l’adesione e la colonizzazione batterica per il fatto di presentare una carenza di peptidi antimicrobici, una diminuzione della filaggrina e di altre proteine di barriera, anomalie dei lipidi dello strato corneo e un eccesso di citochine TH2. La presenza di alcuni ceppi di stafilococchi favorisce la disbiosi, stimola l’infiammazione atopica, la penetrazione di allergeni e la marcia atopica con le sue conseguenze respiratorie e digestive. Questo circolo vizioso è influenzato anche dalle interazioni tra i diversi ceppi di stafilococco, gli uni patogeni (S aureus) gli altri commensali (S epidermidis, S hominis), sebbene anche questa dicotomia sia messa in discussione.

Il trattamento antibiotico delle infezioni stafilococciche è ben codificato. Tuttavia, non si è ancora in grado di gestire la colonizzazione stafilococcica quando l'infezione non è conclamata. Gli antibiotici topici e sistemici non sono indicati, quantomeno non per un periodo prolungato. Gli antisettici non sono stati studiati a sufficienza e anche i bagni con ipoclorito di sodio consigliati qualche anno fa destano perplessità. La soluzione arriverà dalla batterioterapia?

I primi passi della batterioterapia

Woo TE, Sibley CD.

The emerging utility of the cutaneous microbiome in the treatment of acne and atopic dermatitis.

J Am Acad Dermatol 2019, pubblicato online il 6 settembre.

Per la cura della dermatite atopica e dell'acne, simili per certi aspetti, siamo all’inizio di una nuova era. Finora la colonizzazione stafilococcica è stata affrontata con misure antibatteriche: antibiotici e antisettici. L’interesse di questi trattamenti è evidente: evitano e trattano sovrainfezioni che un tempo erano mortali. Ricordiamo la frequenza con cui avvenivano i "decessi rapidi" per "pallore-ipertermia" che minacciavano i lattanti atopici ricoverati in ospedale prima della scoperta degli antibiotici. Ma l’approccio antibiotico ha anch’esso i suoi inconvenienti, in particolare il rischio di resistenza batterica e i suoi limiti. Se gli antibatterici curano e prevengono le riacutizzazioni, non possono tuttavia modificare l'evoluzione della patologia a lungo termine.

I concetti derivati delle analisi di sequenziamento di nuova generazione del microbioma cutaneo orientano verso un altro approccio indicato con un termine generico: la batterioterapia. Diverse tecniche sono ormai possibili. In primo luogo è possibile sfruttare l’antagonismo tra batteri patogeni e commensali per ripristinare l’equilibrio batterico cutaneo. Seguendo il modello dei trapianti fecali che hanno trasformato la prognosi della diarrea da Clostridioides, diversi team studiano la possibilità di eseguire «trapianti cutanei » di microbioma autologo (innesti di pelle sana) o allogenico (innesti da un soggetto non atopico). Sono state eseguite sperimentazioni in tal senso con stafilococchi non patogeni e anche con un altro commensale, il Roseomonas mucosa. Si può anche trattare non con batteri, ma con peptidi antibatterici, carenti nelle pelli atopiche. Va inoltre detto che il sogno di un vaccino non è stato completamente abbandonato.

Verso l'armonizzazione internazionale dei dossier

Vermeulen FM, Gerbens LAA, Bosma AL et al; International TREAT Registry Taskforce.

TREatment of ATopic eczema (TREAT) Registry Taskforce: consensus on how and when to measure the core dataset for atopic eczema treatment research registries.

Br J Dermatol 2019;181:492-504.

L’articolo di cui parleremo segna una tappa importante nel lavoro portato avanti da diversi anni dai migliori esperti della dermatite atopica allo scopo di armonizzare i criteri esaminati non solo nel corso degli studi clinici ma soprattutto nel monitoraggio a lungo termine dei pazienti, in particolare di coloro che necessitano di fototerapie o di trattamenti sistemici. Le numerose riunioni internazionali tenute da questi esperti, condotte secondo una metodologia rigorosa, hanno permesso di selezionare 69 aree interessanti le quali sono elencate con tutte le domande e tutti i segni clinici corrispondenti, nella lunghissima tabella che costituisce la parte essenziale dell'articolo. Per avere un'idea di un dossier che rispetta i requisiti TREAT basti pensare che per registrare l'etnia dei pazienti (o etnicità), sono elencate non meno di 23 possibilità, con la facoltà di selezionarne due o di menzionare "un’altra". Analogamente, il livello d’istruzione prevede 10 livelli diversi. 

Un dossier TREAT comprende quindi: dati demografici dettagliati; la menzione dei criteri diagnostici utilizzati, il dettaglio dei trattamenti seguiti in precedenza, i trattamenti in corso, altrettanto dettagliati, gli antecedenti personali e familiari di allergie e altre comorbilità, l’evoluzione generale e i fattori che scatenano le riacutizzazioni, i segni clinici, i punteggi di gravità, i sintomi (prurito e dolore), i punteggi della qualità di vita, l'impatto familiare, i risultati degli esami biologici (se disponibili) e gli elementi che hanno portato alla scelta terapeutica.

Altrettanto importante è la frequenza con cui saranno eseguiti i controlli. Gli esperti hanno deciso che il primo controllo sarà eseguito un mese dopo il trattamento iniziale; quindi con cadenza trimestrale durante il trattamento e infine con cadenza semestrale dopo la cessazione del trattamento. Questo monitoraggio comprende inoltre la rilevazione e la valutazione di eventuali effetti collaterali.

Il passo successivo consisterà nel capire la fattibilità di valutazioni così dettagliate per un gran numero di pazienti. È questo il prezzo da pagare quando si vogliono valutare veramente i trattamenti e metterli a confronto, non solo nel corso di studi clinici, necessariamente limitati temporalmente, ma per tutta la vita dei pazienti in quanto gli atopici gravi, sottoposti a trattamenti sistemici, devono essere seguiti in modo indefinito.
Non resta da sperare che questo dossier molto dettagliato, questa raccolta di "big data" clinici, sia disponibile in una forma facilmente accessibile. Nel frattempo, è interessante sapere che questo articolo, insieme a tutte le pubblicazioni del gruppo TREAT, è accessibile sul sito Internet https://treat-registry-taskforce.org.

Atopie e allergia da contatto: relazioni complesse

Lagrelius M, Wahlgren CF, Matura M, Bergström A, Kull I, Lidén C.

Atopic dermatitis at preschool age and contact allergy in adolescence: a population-based cohort study.

Br J Dermatol 2019;180:782-789.

La questione della relazione tra dermatite atopica e allergie da contatto ha fatto scorrere molto inchiostro. Le opinioni divergono e questo lavoro rischia di accrescere le perplessità.

Sul piano teorico, si ritiene che la preponderanza TH2 dell'atopia comporti una minor frequenza di sensibilizzazioni da contatto, che sono risposte TH1; è questo il cosiddetto paradosso dell'atopia. La fragilità della barriera cutanea e le numerose applicazioni di prodotti per l'igiene e di trattamenti topici potrebbero invece favorire le sensibilizzazioni da contatto. La letteratura è contraddittoria e riflette le incertezze fisiopatologiche. Lo studio riguarda una coorte di bambini svedesi seguiti dalla nascita fino all’età di 16 anni. Gli autori hanno eseguito dei patch test standard all’età di 16 anni e hanno cercato di verificare se i risultati di tali test fossero correlati all’esistenza di un’atopia nella prima infanzia, registrata nel 34% dei bambini, percentuale elevata anche per la Svezia.

Non sono disponibili informazioni sull’esistenza di un eczema da contatto, del resto difficilmente distinguibile dall’eczema atopico, ma il 15% dei bambini è risultato positivo ad almeno un test. Un tasso pressoché identico negli ex atopici e negli altri, tranne per i maschi in cui l’associazione è risultata significativa. In effetti, il fattore più interessante riguarda il tipo di allergene in questione. A conferma di quanto dimostrato da studi precedenti, si riscontrano negli atopici pochissime ipersensibilità al nichel, ma più intolleranze ai profumi (Fragrance mix 1). Ma è davvero significativo? E pertinente? Ci troviamo difronte a distorsioni metodologiche? Lo studio ha il merito di farci riflettere sulla complessità dei diversi tipi di eczema. E, sebbene il dato non sia emerso in maniera evidente, ci associamo agli autori quando consigliano di evitare i prodotti profumati nei bambini atopici. Non si può mai sapere.

Atopie, ansia, depressione

Silverberg JI, Gelfand JM, Margolis DJ et al.

Symptoms and diagnosis of anxiety and depression in atopic dermatitis in U.S. adults.

Br J Dermatol 2019;181:554-565.

La dermatite atopica porta con sé un pesante fardello psicologico, confermato da tutti i pazienti intervistati, ma non sempre questo problema è preso in considerazione. È questa la conclusione a cui giunge uno studio condotto negli Stati Uniti su un gruppo di 2893 adulti rappresentativo della popolazione generale. Basandosi unicamente su questionari compilati online, elaborati da professionisti del settore, lo studio rintraccia una prevalenza della dermatite atopica del 7,3%, cifra molto simile a quella fornita da altri studi. La maggior parte dei pazienti si considera affetto da una forma lieve o moderata. Tutti i pazienti coinvolti, atopici e non, hanno risposto a questionari convalidati che valutavano i sintomi di ansia e depressione. I punteggi delle persone atopiche sono tutti più elevati di quelli dei non atopici e presentano inoltre una correlazione tra sintomi e gravità della dermatite atopica, valutata dai punteggi PO-SCORAD e POEM. Si osserva soprattutto che tutti i pazienti che si considerano affetti da una forma grave di DA hanno punteggi anomali di ansia e depressione, anche se non tutti sono stati diagnosticati durante un esame medico. Non è possibile sapere se i disturbi psicologici sono la conseguenza delle manifestazioni della dermatite, del prurito, della mancanza di sonno, o se hanno una causa infiammatoria assimilabile a una comorbilità dell’atopia. Tuttavia, a livello individuale, la conclusione è chiara: in primo luogo un trattamento dermatologico efficace allevia il fardello psicologico; in secondo luogo è importante verificare l’esistenza di difficoltà psicologiche perché alcuni pazienti hanno bisogno di un trattamento specifico.  

 

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