A atualidade médica dos eczemas pelo Dr Daniel Wallach - Julho 2021

A atualidade médica dos eczemas pelo Dr Daniel Wallach - Julho 2021

Descubra a 3ª revista científica 2021 do Dr Wallach

Descubra a 3ª revista científica 2021 do Dr Wallach

  • As performances do upadacitinib,
  • Bacterioterapia personalizada,
  • O papel da poluição,
  • O aporte dos estudos qualitativos,
  • Do bom uso dos scores de gravidade,
  • Frequência do eczema das mãos,
  • Alergia de contato no eczema numular,
  • Atualidade do dupilumab.

As performances do upadacitinib 

Guttman-Yassky E, Teixeira HD, Simpson EL et al. 
Once-daily upadacitinib versus placebo in adolescents and adults with moderate-to-severe atopic dermatitis (Measure Up 1 and Measure Up 2): results from two replicate double-blind, randomised controlled phase 3 trials. 
Lancet 2021;397:2151-2168.

Reich K, Teixeira HD, de Bruin-Weller M et al. 
Safety and efficacy of upadacitinib in combination with topical corticosteroids in adolescents and adults with moderate-to-severe atopic dermatitis (AD Up): results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. 
Lancet 2021; 397:2169-2181.

Estes dois longos artigos do Lancet poderiam realmente constituir uma etapa marcante no tratamento das formas graves de dermatite atópica. Eles mencionam ensaios clínicos internacionais de fase 3 de grande amplitude do upadacitinib. Trata-se de um inibidor JAK 1, já comercializado para o tratamento da poliartrite reumatóide. 
Nos ensaios chamados Measure Up 1 e 2, que incluíram ao todo quase 1.700 pacientes em 24 países, adolescentes e adultos portadores de DA (Dermatite Atópica) moderada a severa, receberam todos os dias, durante16 semanas, por via oral, 15 mg ou 30 mg de upadacitinib ou um placebo. Os pacientes não tinham nenhum outro tratamento. A avaliação foi muito completa, levando em conta os scores habituais de gravidade da DA, o prurido, os outros sintomas, e a qualidade de vida. Neste resumo citarei apenas os resultados do tratamento sobre o score EASI, muito representativo da eficácia global e bem correlacionados com os outros resultados. No estudo Measure Up 1, após 16 semanas, o score EASI-75 é atingido por 80% dos pacientes tratados com 30 mg de upadacitinib (70% no grupo com 15 mg, 16% no grupo placebo).

A melhora dos scores e do prurido é obtida rapidamente, desde os primeiros dias em certos pacientes. Este resultado é realmente notável, e os autores ousam indicar os scores EASI-90: 66% do grupo 30 mg, e EASI-100: 27% dos pacientes desse grupo. As dificuldades dos tratamentos da DA severa são conhecidas, e não acredito que outros estudos tenham mencionado um EASI-100. Este estudo está previsto de ser prolongado por cinco anos, e teremos então dados de longo prazo, indispensáveis tratando-se de uma doença crónica.  

O ensaio AD Up foi concebido da mesma forma, mas aqui os pacientes dos três grupos também utilizavam dermocorticoides, segundo um esquema muito preciso. A principal conclusão é que este tratamento tópico suplementar não melhora significativamente os bons resultados obtidos pelo upadacitinib em monoterapia, o que é igualmente uma informação muito interessante. 

No capítulo da tolerância, nota-se a ocorrência de acne em 15 a 17% dos pacientes tratados com a dose de 30 mg. Esta acne é em geral fraca a moderada, um único paciente apresentou uma acne extensa severa. Este efeito secundário não havia sido observado nos pacientes reumatológicos, que são evidentemente mais velhos do que os pacientes atópicos. Ainda não se tem dados sobre a fisiopatologia desta acne dos anti-JAK. 

Os nossos leitores assíduos lembram dos artigos sobre o tratamento da DA por dois outros anti-JAK, o abrocitinib e o baricitinib, comentados nas precedentes Atualidades. Com o upadacitinib, os clínicos vão então dispor brevemente de novos tratamentos orais, que deverão provavelmente ser comparados com os Biológicos. 
 

Bacterioterapia personalizada 

Nakatsuji T, Gallo RL, Shafiq F et al.  Use of Autologous Bacteriotherapy to Treat Staphylococcus aureus in Patients With Atopic Dermatitis: A Randomized Double-blind Clinical Trial. 
JAMA Dermatol 2021, publicado online em 16 Junho.

As descobertas recentes sobre a importância da disbiose estafilocócica na dermatite atópica podem ter uma consequência terapêutica direta? É o que sugerem os trabalhos prosseguidos há vários anos pela equipa do Prof. Richard Gallo. Esses investigadores mostraram que uma das causas da presença excessiva de Staphylococcus aureus na pele atópica é um défice de estafilococos coagulase-negativos, comensais não patogénicos que são normalmente capazes de destruir os S aureus. Daí a ideia de aumentar a presença desses comensais na pele dos pacientes atópicos.

O estudo apresentado aqui deve ser considerado como preliminar, pois ele só se refere a 11 pacientes, 5 dos quais receberam o tratamento ativo. Tratava-se de pacientes atópicos cuja pele estava colonizada por S aureus. Para cada paciente, os autores coletaram por esfregaço os estafilococos comensais e isolaram in vitro aqueles que eram capazes de destruir o S aureus. Tratava-se de diversas colónias (S epidermidis, S hominis, S capitis, S warneri). Esses estafilococos coagulase negativos foram cultivados e formulados num creme de uso tópico. Esse creme, que continha então, para cada paciente, os seus próprios estafilococos, foi aplicado duas vezes por dia durante uma semana no antebraço e na dobra do cotovelo. O tratamento provocou, em comparação com o grupo testemunho de 6 pacientes que recebiam apenas o excipiente, uma diminuição (de 99,2%) dos estafilococos dourados patogénicos e uma melhora da inflamação, medida por uma variante local do score EASI. A demonstração é elegante, mas requer uma confirmação, e não nos arriscaremos a predizer o futuro desta bacterioterapia autóloga personalizada. 

 

O papel da poluição 

Wang HL, Sun J, Qian ZM et al. 
Association between air pollution and atopic dermatitis in Guangzhou, China: modification by age and season. 
Br J Dermatol 2021;184:1068-1076. 

Fadadu RP, Grimes B, Jewell NP et al. 
Association of Wildfire Air Pollution and Health Care Use for Atopic Dermatitis and Itch. JAMA Dermatol 2021;157:658-666.

Os efeitos nocivos da poluição são bem conhecidos. Níveis elevados de poluentes atmosféricos provocam um aumento dos acidentes cardiovasculares e dos cancros, um agravamento das doenças respiratórias (asma, BPCO) e são um fator importante de mortalidade. Os efeitos da poluição sobre a pele são menos graves e por isso menos bem estudados. Estas duas publicações confirmam todavia que a poluição, nomeadamente pelas partículas finas, tem efeitos deletérios sobre a dermatite atópica.

Na província chinesa de Guangzhou, caracterizada por um clima subtropical, um estudo ambiental e clínico muito preciso mostra que existe uma correlação entre os níveis de poluição atmosférica (partículas finas, SO2, NO2, ozono) e as consultas hospitalares para a dermatite atópica. Esta correlação é mais marcada nas crianças do que nos adultos, e mais importante durante a estação fria, quando a pele fica mais seca, do que durante a estação quente.   
Para além das poluições urbanas crónicas, os picos agudos de poluição também têm uma influência sobre a patologia cutânea. Os gigantescos incêndios de floresta que atingiram a Califórnia de Outubro de 2018 a Fevereiro de 2019 provocaram um pico de poluição de várias semanas em São Francisco, cidade situada a 280 km dos incêndios. RP Fadadu e os seus colaboradores estudaram a influência desta poluição aguda sobre a pele. Eles analisaram as consultas para dermatite atópica, e também para prurido em geral, num estabelecimento de São Francisco, e compararam os dados de 2018-2019 com um período equivalente anterior quando não havia uma poluição específica. Os fatores ambientais levados em conta são a concentração de partículas finas (menos de 2,5 nm) e a densidade das colunas de fumaça visíveis nas imagens de satélite. Observa-se que durante o período de poluição aguda e na sua fase de declínio, essas consultas para DA e para prurido (fora da DA) foram significativamente mais numerosas, nos adultos e sobretudo nas crianças. Da mesma forma, as prescrições medicamentosas para DA foram igualmente aumentadas, o que sugere um efeito direto da poluição sobre a gravidade da DA. Para além do interesse teórico sobre a importância dos fatores ambientais sobre a DA, os autores indicam uma consequência prática: durante os picos de poluição, é necessário usar roupas mais cobertas para evitar um efeito direto das partículas poluentes sobre a epiderme.  

 

O aporte dos estudos qualitativos 

Teasdale E, Muller I, Sivyer K et al. 
Views and experiences of managing eczema: systematic review and thematic synthesis of qualitative studies. 
Br J Dermatol 2021;184:627-637.

Para uma doença tão complexa quanto a dermatite atópica, chamada mais simplesmente eczema neste artigo britânico, os dados quantitativos são de uma grande utilidade. Um número de SCORAD ou de EASI informa sobre a intensidade da doença, um número entre 0 e 10 indica a importância do prurido, um outro mede a repercussão sobre a qualidade de vida. Pode-se até calcular a corticofobia com o score TOPICOP. Esses dados quantitativos, indispensáveis na investigação clínica, são provavelmente muito menos utilizados na prática quotidiana. Com efeito, eles não dizem tudo, e são noções de “doutor”, não de paciente. Os pacientes, ou os pais dos jovens pacientes, não se interessam por esses números. Eles têm uma vivência, uma sensação, perceções, receios, questões, que não se quantificam. Todos os médicos sabem disso: é falando com os pacientes que mais se aprende sobre a doença deles. Tudo isso para justificar os estudos qualitativos, que recolhem e analisam as perceções e as experiências dos pacientes, ou dos pais, sobre o eczema e os seus tratamentos. A literatura médica sintetizada neste artigo contém assim centenas de citações de pacientes sobre o seu eczema e os seus tratamentos; várias delas são aliás reproduzidas no artigo. Os principais temas expressados pelos pacientes podem ser agrupados em quatro capítulos: (1) Muitos pacientes, e sobretudo os pais, não consideram o eczema como uma doença crónica que se pode na melhor das hipóteses controlar, mas que não se pode eliminar. Assim, eles procuram uma causa precisa (alérgica, alimentar,...) e não apreciam os tratamentos que não curam definitivamente a doença; (2) Os pacientes queixam-se que o impacto psicológico e social do eczema seja subestimado, inclusive pelos médicos. No público, o eczema é um desconforto banal, benigno, e não uma doença grave crónica. (3) O receio que suscitam os tratamentos é uma questão crucial. O que se chama a corticofobia, que é mais uma hesitação ou uma reticência em relação aos dermocorticoides, é um problema complexo, que conhece numerosas explicações. Nomeadamente, a discordância das opiniões expressadas pelos médicos, farmacêuticos, os não-profissionais, é um motivo de angústia compreensível. Evidentemente, os médicos não dedicam tempo suficiente para detalhar todos os aspetos da corticoterapia local, que provavelmente foi estudada de forma insuficiente, e os pacientes permanecem com muitas questões teóricas e práticas não resolvidas. Tudo isso é igualmente verdadeiro para os outros tratamentos, inclusive os novos tratamentos sistémicos. (4) Enfim, sobre o eczema em geral, os pacientes consideram que eles não receberam informações suficientes. Observa-se que os estudos qualitativos têm a vantagem de explorar a relação médico-doente, tão difícil tratando-se da dermatite atópica.      

 

Do bom uso dos scores de gravidade 

Silverberg JI, Lei D, Yousaf M et al. What are the best endpoints for Eczema Area and Severity Index and Scoring Atopic Dermatitis in clinical practice? A prospective observational study. 
Br J Dermatol 2021;184:888-895. 

Este interesse dos estudos qualitativos manifesta-se ainda mais quando se considera a massa impressionante de literatura consagrada aos scores quantitativos, ao seu interesse e a sua interpretação. Entre esses scores quantitativos, pode-se distinguir os scores ditos objetivos, avaliados por um médico durante um exame clínico, e os scores ditos subjetivos, avaliados pelo próprio paciente (em inglês, fala-se de “patient-oriented outcomes” ou PRO). Esses dois tipos de medida da DA não são equivalentes, e é importante conhecer as suas correlações. De fato, quando um tratamento diminui o score EASI de 50% ou de 75%, esse número pode ser suficiente para os avaliadores e as agências de registo, mas qual é a significação para o paciente?
Os autores deste trabalho quiseram responder a esta pergunta simples: qual é a menor alteração nos scores EASI e SCORAD que seja clinicamente significativa?
Para isso, eles trataram 826 pacientes com dermatite atópica (com 88% de adultos). Os pacientes preencheram questionários para avaliar os principais PRO: avaliação global da gravidade (PtGA em 5 estágios: curado, quase curado, ligeiro, moderado, severo), prurido e distúrbios do sono (escala visual de 0 a 10), score POEM, índex de qualidade de vida; 
Quanto ao dermatologista, ele avaliou a gravidade global (PGA, mesma escala que o PtGA), o score EASI, e o score SCORAD objetivo (sintomas e superfície atingida). 
A comparação dos scores “paciente” e “médico” permite responder à pergunta colocada. Uma melhora de 50% do score EASI pode ser considerada como a menor melhora clinicamente significativa (1 nível PGA e 2 níveis PtGA). 2 níveis PGA correspondem a EASI 75. Para o SCORAD, uma melhora de 35% é clinicamente significativa. 
Lembraremos então que EASI 50 e SCORAD 35 são os limites de uma melhora apreciável pelos pacientes. 

 

Frequência do eczema das mãos 

Quaade AS, Simonsen AB, Halling AS, Thyssen JP, Johansen JD. 
Prevalence, incidence, and severity of hand eczema in the general population - A systematic review and meta-analysis. 
Contact Dermatitis 2021;84:361-374. 

Este estudo sistemático da literatura tem a vantagem de interessar-se pela frequência (prevalência e incidência) do eczema das mãos na população geral, e não nas populações selecionadas. Efetivamente, os estudos alergológicos são muito frequentemente limitados às consultas hospitalares ou então aos pacientes encaminhados para patch-testes, que são populações bem específicas. Aplicando uma metodologia adaptada, os autores analisaram então 69 estudos relativos no total a quase 600.000 pessoas. A maioria desses estudos foram realizados na Europa do Norte. Eles concluem que 14,5% da população sofreu de eczema das mãos num momento da vida, e é provável que esta prevalência esteja a aumentar. A prevalência em um ano é de 9,1% e a prevalência pontual, num determinado momento, é de 4,0%. Observamos, no entanto, que são dados de interrogatório; se considerarmos unicamente os eczemas confirmados por um médico, a prevalência global é só de 5,2%. A eczema das mãos é mais frequente nas mulheres do que nos homens, inclusive nas crianças e adolescentes. Esta preponderância feminina é geralmente explicada por uma maior utilização de produtos de higiene, na vida do dia a dia e junto aos profissionais de saúde. Cerca de um terço dos pacientes adultos, e 80% das crianças e adolescentes, tem antecedentes atópicos. Certos estudos notaram a gravidade desses eczemas: na metade dos casos, eles são considerados como pouco severos. A eczema das mãos aparece como uma doença crónica, com pouca tendência à cura ao longo dos anos.
Este estudo confirma que o eczema das mãos é um grande problema. Em compensação, ele não dá informações sobre os fatores de contato envolvidos, nem sobre a situação fora dos países escandinavos.    

 

Alergia de contato no eczema numular 

Silverberg JI, Hou A, Warshaw EM et al. 
Prevalence and trend of allergen sensitization in patients with nummular (discoid) eczema referred for patch testing: North American Contact Dermatitis Group data, 2001-2016. 
Contact Dermatitis 2021;85:46-57.

O eczema numular é uma forma clínica de eczema que permanece pouco conhecida. Trata-se de lesões arredondadas, “em forma de moeda”, bem delimitadas, que aparecem sobretudo no tronco e nos membros. O eczema numular é muito raro nas crianças, mais frequente nos homens e nas pessoas de ascendência asiática. O eczema numular pode ser atópico, ou de causa indeterminada, tendo às vezes uma participação infeciosa (estafilococos). Enfim, embora clinicamente isso pareça pouco evocador, pode tratar-se de um eczema de contato. Em todo caso, é importante identificar um eventual alergénio de contato, para aconselhar a sua evicção. 
Este artigo relata um estudo epidemiológico relativo a pacientes encaminhados para patch-testes a um centro especializado na América do Norte, entre 2001 e 2016. Trata-se então de uma população já selecionada para uma suspeita de alergia de contato, e não o conjunto dos pacientes que consultaram para um eczema. O estudo refere-se a 38.723 pacientes, entre os quais 748, ou seja 1,9%, tinham um eczema numular. A comparação desses pacientes que sofrem de eczema numular com o conjunto dos outros pacientes mostra que o eczema numular é raramente atópico (pouca dermatite atópica, asma, febre do feno). Uma alergia de contato considerada como clinicamente pertinente foi diagnosticada em 23% dos casos de eczema numular. Os alergénios mais frequentemente positivos não têm nada de especial: formaldeído e os seus libertadores, metilisotiazolinona, quaternium 15, perfumes, propilenoglicol. Concluiremos, logicamente, que é prudente procurar uma alergia de contato em todos os casos de eczema numular, como em todos os casos de eczema em geral.  

 

Atualidade do dupilumab 

Cork MJ, Thaçi D, Eichenfield LF et al. 
Dupilumab provides favourable long-term safety and efficacy in children aged ≥ 6 to < 12 years with uncontrolled severe atopic dermatitis: results from an open-label phase IIa study and subsequent phase III open-label extension study. 
Br J Dermatol 2021;184 :857-870

Cheng J, Jiang L, Morrow NC, Avdic A, Fairley JA, Ling JJ, Greiner MA. 
Recognition of atopic keratoconjunctivitis during treatment with dupilumab for atopic dermatitis. 
J Am Acad Dermatol 2021;85:265-267. 

Thompson AM, Yu L, Hsiao JL, Shi VY. 
Dermatology-ophthalmology collaborations are needed in dupilumab-associated ocular events. 
J Am Acad Dermatol 2021;84:e279-e280. 

Jo CE, Finstad A, Georgakopoulos JR, Piguet V, Yeung J, Drucker AM. 
Facial and neck erythema associated with dupilumab treatment: A systematic review. 
J Am Acad Dermatol 2021;84:1339-1347. 

O dupilumab já é utilizado há vários anos nas dermatites atópicas resistentes ao tratamento local. Os primeiros ensaios clínicos haviam sido efetuados em pacientes adultos, mas novos estudos mostraram o seu interesse nos adolescentes (12-17 anos) e igualmente nas crianças (6-12 anos). 

Sob o plano da tolerância, esta ampla utilização mostrou a frequência dos efeitos indesejáveis oculares, que podem surgir em um terço dos pacientes. Trata-se em geral de conjuntivites benignas e facilmente melhoradas. Mas, sabemos que os dermatologistas e os pediatras são pouco familiarizados com a patologia ocular. Assim, eles podem não perceber outras afeções, como a queratoconjuntivite atópica. Cheng et al. propõem um algoritmo de diagnóstico, feito de algumas perguntas simples a serem feitas antes de iniciar o dupilumab e durante o tratamento. Poderemos assim saber facilmente quando recorrer a um oftalmologista. Efetivamente, como AM Thompson et al. indicam, a colaboração entre esses dois especialistas é necessária para garantir a segurança dos tratamentos, e também para conhecer melhor a participação ocular na dermatite atópica. Lembramos que o dupilumab utilizado para tratar a asma ou as rinites atópicas, não provoca complicação ocular. 

O nosso último artigo aqui refere-se ao eritema do rosto e do pescoço que às vezes aparece durante tratamentos com dupilumab (4,2% dos pacientes na grande série francesa publicada em 2019). Esses eritemas, que não haviam sido observados durante os ensaios clínicos, são diferentes das lesões de dermatite atópica. É importante investigar a causa. Entre os casos descritos na literatura, foram assim evidenciados rosáceas, flushes ligados ao consumo de álcool, alergias de contato (cosméticos, champôs, perfumes), e foi também incriminada uma “Head and neck dermatitis”, devida a uma reação à Malassezia furfur, que é acessível a um tratamento antifúngico. Sendo assim, esses eritemas podem geralmente ser melhorados. De qualquer modo, eles não correspondem a uma ineficácia ou a uma intolerância do dupilumab e raramente provocam uma paragem do tratamento.          
 

 

Date

Jornada de descoberta da Silvoterapia “Modo de vida e saúde”

No domingo 11 de Julho de 2021, a Fundação Eczema organizou uma jornada “Modo de vida e saúde”, ou como tornar-se ator da sua saúde agindo sobre o seu modo de vida, na Estação Termal Avène.

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